Directives de soumission d'échantillons
Pourquoi les listes de cibles ont besoin de plus d'un type de preuve
Un signal d'expression fort ou un résultat de dépistage peut être une piste utile. Il est rarement suffisant de choisir une cible à lui seul.
Avant qu'une cible n'avance, l'équipe de recherche doit comprendre pourquoi elle peut affecter la maladie. L'équipe doit également savoir où elle agit, ce qui se passe lorsqu'elle est modifiée et quels risques subsistent.
Nous regroupons ces questions dans une seule revue. L'IA nous aide à trouver et à organiser des preuves à travers de grands ensembles de données. Nos scientifiques vérifient ensuite les sources, interprètent les conflits et relient chaque lacune importante à une expérience appropriée.
Si les preuves publiques ne suffisent pas, nous pouvons générer de nouvelles données omiques. Cela permet à l'étude d'aller au-delà de la révision des bases de données et de tester la cible dans un tissu, un type de cellule ou un modèle pertinent.
Questions auxquelles nous vous aidons à répondre
- Pourquoi cet objectif est-il lié à la maladie ?
- Quelles cellules ou régions tissulaires portent le signal ?
- Changer la cible modifie-t-il un phénotype utile ?
- L'objectif est-il pratique à étudier ou à moduler ?
- Quels risques liés à la sécurité ou à la biologie pourraient arrêter le programme ?
- Quel expérience réduirait l'incertitude ?
Comment nous soutenons les décisions de découverte de cibles communes
La conception de l'étude dépend de l'origine de la liste cible et de la décision qui doit être prise ensuite.
Trouvez le gène cible le plus probable à un locus associé à une maladie.
Votre question : Une étude génétique a identifié une région associée à une maladie. Quel gène dans cette région est le meilleur candidat cible ?
Données et expériences : Nous pouvons combiner les résultats des GWAS, les variantes finement cartographiées, les données de QTL, les variantes codantes, les traits de maladie et l'expression tissulaire. De nouvelles données d'exome ou d'ARN peuvent être ajoutées lorsque les preuves existantes ne permettent pas de résoudre le gène.
Comment l'IA aide : Les méthodes assistées par l'IA relient les variantes à des gènes possibles à travers plusieurs sources de preuves. Nos scientifiques distinguent l'association régionale du soutien direct aux gènes et signalent les résultats qui ne sont pas d'accord.
Ce que nous livrons : Vous recevez une liste de gènes classés, une carte de preuves liée à la source pour chaque candidat, et un compte rendu clair des incertitudes restantes.
Comment valider : Les candidats solides peuvent passer à des études d'expression ou de perturbation. Les candidats incertains peuvent avoir besoin d'évidences spécifiques aux tissus, épigénétiques ou fonctionnelles en premier.
Preuves publiées : Nelson et al. ont constaté que le soutien génétique humain pertinent était plus courant parmi les mécanismes de médicaments réussis. La génétique peut renforcer le choix d'une cible, mais cela ne prouve pas qu'un gène fonctionnera dans un nouveau programme.
Localiser une cible dans le bon type de cellule et région tissulaire
Votre question : La cible est-elle active dans les cellules responsables de la maladie, ou semble-t-elle seulement importante dans les tissus en vrac ?
Données et expériences : Nous pouvons comparer les tissus malades et témoins, les régions sensibles et résistantes au traitement, ou les lésions et les tissus voisins. Le design peut combiner le séquençage d'ARN en vrac, le séquençage d'ARN unicellulaire et le profilage spatial. Les données de chromatine peuvent ajouter des informations sur la régulation des gènes.
Comment l'IA aide : L'analyse assistée par l'IA relie les types de cellules, les états cellulaires, les régions tissulaires, les voies et les signaux intercellulaires. Elle aide également à identifier les signaux causés principalement par des changements dans le nombre de cellules.
Ce que nous livrons : Vous recevez un classement cible avec des cartes cellulaires et tissulaires, des preuves de région de maladie, des interactions cellulaires à proximité et un contexte de voie.
Comment valider : Les cibles sélectionnées peuvent être vérifiées dans davantage de tissus grâce à des essais in situ ciblés, des tests d'expression ou des études de perturbation spécifiques aux cellules.
Preuves publiées : Katzenelenbogen et al. ont utilisé des données unicellulaires pour identifier un programme de cellules myéloïdes positives pour TREM2 dans les tumeurs. Des expériences de suivi chez des souris ont testé le rôle biologique de ce programme.
Prioriser les dépendances liées à un sous-type ou à un état de résistance
Votre question : Quels écrans sont spécifiques au modèle de maladie, à la mutation ou à l'état de résistance d'intérêt ?
Données et expériences : Nous pouvons combiner des écrans de perturbation avec des données de fond génomique, d'expression de l'ARN, d'activité des voies et de réponse aux médicaments. Le profilage de l'ARN ou des cellules uniques après perturbation peut montrer comment le modèle réagit.
Comment l'IA aide : L'analyse assistée par l'IA aide à séparer les gènes essentiels de manière générale des dépendances sélectives. Elle peut également relier les dépendances aux mutations, aux états d'expression, aux voies métaboliques et aux composés de recherche connus.
Ce que nous livrons : Vous recevez une liste de dépendances classées, des marqueurs de réponse possibles, des preuves de parcours et un plan de validation par étapes.
Comment valider : Les résultats importants devraient être répétés avec des réactifs indépendants et des modèles de maladies supplémentaires pertinents. Un sauvetage ou une autre forme de modulation de la cible peut apporter un soutien plus solide.
Preuves publiées : Behan et al. ont combiné des dépistages à l'échelle du génome dans 324 lignées cellulaires cancéreuses humaines provenant de 30 types de cancer avec des données génomiques et de faisabilité des cibles. Manguso et al. ont utilisé un dépistage in vivo et des expériences de suivi pour étudier les régulateurs de l'immunité tumorale.
Choisissez quels cibles doivent passer à la validation.
Votre question : Plusieurs cibles semblent raisonnables. Lesquelles devraient avancer et lesquelles ont besoin de plus de preuves d'abord ?
Données et expériences : Nous examinons les preuves de maladies, la génétique, l'expression des tissus et des cellules, la localisation spatiale, les résultats fonctionnels, les voies, les composés de recherche connus, la faisabilité pratique et les risques pour la sécurité. Une expérience omique ciblée peut combler une lacune de grande valeur.
Comment l'IA aide : Les méthodes assistées par l'IA organisent les preuves et appliquent des règles de notation convenues. Nous montrons quelles sources influencent le classement et comment la liste change lorsque les preuves incertaines reçoivent moins de poids.
Ce que nous livrons : Chaque objectif est placé dans l'une des quatre catégories : avancer, résoudre, maintenir ou déprioriser. Vous recevez également un tableau de preuves, des cartes cibles, un résumé des risques et un plan d'étapes suivantes.
Comment valider : Chaque cible non résolue reçoit une recommandation spécifique, telle qu'une étude de perturbation, une autre cohorte, des tests d'ARN ciblés ou une confirmation cellulaire et spatiale.
Preuves publiées : Le cadre Open Targets montre comment la génétique, les données fonctionnelles, l'expression, la faisabilité et les informations de sécurité peuvent soutenir le classement des cibles. Il conserve également les preuves originales disponibles pour examen.
Choisissez l'expérience qui répond à la question manquante.
Plus de données n'est pas toujours mieux. Nous sélectionnons la technologie qui peut influencer la décision cible.
| Technologie de service | Question à laquelle il peut répondre | Utilisation courante dans la découverte de cibles |
|---|---|---|
| Séquençage de l'exome complet | Les variantes de codage ou les génotypes de modèle sont-ils liés à la cible ? | Soutien génétique, sous-type de maladie, sélection de modèle et confirmation de variante |
| Séquençage d'ARN | Où est exprimé la cible, et quels chemins changent avec elle ? | Comparaison des maladies, mécanisme, résistance et réponse à la perturbation |
| Séquençage d'ARN à cellule unique | Quel type de cellule ou état cellulaire porte le signal cible ? | Cellules rares, états immunitaires, hétérogénéité tissulaire et réponse spécifique des cellules |
| Services de séquençage multi-omiques spatiaux | Où se trouve la cible à l'intérieur du tissu ? | Régions de maladie, quartiers cellulaires, niches résistantes et interactions locales |
| ATAC-Seq | Quelles régions régulatrices peuvent contrôler le programme cible ? | État de la chromatine, régulateurs en amont et contrôle spécifique à l'état |
| Services Multi-Omics | Plusieurs couches moléculaires soutiennent-elles la même cible ? | Confirmation inter-couches, révision des conflits et perfectionnement des mécanismes |
| Services de bioinformatique | Les données existantes peuvent-elles être traitées et comparées de manière fiable ? | Révision des données, harmonisation, intégration des données publiques et reporting reproductible |
Le profilage spatial est particulièrement utile lorsque les données en vrac ne peuvent pas montrer d'où provient un signal. En fonction du tissu et de la question de recherche, nous pouvons envisager le profilage in situ avec Visium, Visium HD, Stereo-seq ou Xenium.
Commencez par des données, des échantillons ou une liste restreinte de cibles.
| Type de projet | Ce que vous fournissez | Comment nous soutenons l'étude |
|---|---|---|
| Données en aperçu | Données omiques ou de dépistage, métadonnées, ensembles de données publiques et une question de recherche. | Nous examinons la qualité des données, ajoutons des preuves publiques pertinentes, classons les cibles et recommandons des études de validation. |
| Étude hybride | Données existantes plus biospecimens ou modèles pour une couche de preuve manquante | Nous concevons une expérience ciblée, générons les données et mettons à jour le classement cible. |
| Revue de la liste restreinte | Un ensemble défini d'objectifs et les critères pour les faire avancer. | Nous comparons chaque cible, identifions les risques, testons la stabilité du classement et définissons la prochaine décision. |
Découvrez pourquoi chaque cible reçoit son classement.
Le score final n'est utile que lorsque les preuves qui le sous-tendent sont faciles à examiner.
- Preuves de maladie : association avec la maladie, le trait ou le phénotype
- Soutien génétique : variants, preuves de QTL et liens d'un locus à un gène
- Lieu biologique : tissu, type de cellule, état de cellule et région spatiale
- Support fonctionnel : résultats de perturbation, dépendance, sauvetage et mécanisme
- Rôle de parcours : position du réseau, redondance et possibles itinéraires d'évasion
- Faisabilité pratique : à quel point la cible est accessible aux outils de recherche ou à une modalité choisie
- Risques de sécurité : expression des tissus normaux, phénotypes humains et fonctions essentielles
- Qualité des preuves : conception de l'étude, réplication, pertinence du modèle et résultats contradictoires
Pour chaque cible, nous enregistrons la source, le résultat, la direction, la confiance et l'effet de score. Nous testons également si une cible reste fortement classée lorsque des preuves incertaines ou des poids de score changent.
D'une liste cible large à une liste restreinte testable
Un flux de travail connecté maintient la génération de données, l'examen des preuves, le classement et la validation concentrés sur la même décision.
Étape 1 - Définir la décision : Nous clarifions la maladie, le contexte biologique, la modalité préférée, les critères cibles et les principales raisons d'arrêter ou d'avancer.
Étape 2 - Examiner les preuves actuelles : Nous évaluons vos données, études publiques, liste cible, composés, informations sur les échantillons et lacunes de preuves connues.
Étape 3 - Concevoir des expériences ciblées : Si nécessaire, nous sélectionnons l'étude omique la plus susceptible de combler une lacune importante.
Étape 4 - Générer et traiter les données : Nous réalisons l'expérience convenue, le contrôle qualité, la bioinformatique et la comparaison avec des preuves compatibles.
Étape 5 - Construire le tableau de preuves : Nous organisons des informations sur les maladies, la génétique, les cellules, l'espace, la fonction, les voies, la faisabilité et la sécurité.
Étape 6 - Classer et tester la stabilité : Nous appliquons des règles claires, inspectons les conflits et vérifions si différentes hypothèses modifient la liste restreinte.
Étape 7 - Examinez chaque cible : Nos scientifiques classifient les candidats comme avancés, résolus, maintenus ou dépriorisés.
Étape 8 - Validation du plan : Nous recommandons l'expérience, le modèle, la cohorte ou l'étude tissulaire nécessaire pour la prochaine décision.
Ce dont nous avons besoin pour planifier l'étude
Le projet peut commencer par une question large sur la maladie ou une liste restreinte définie.
- Maladie, phénotype, population, stade et mécanisme proposé
- Liste actuelle des cibles et raisons pour lesquelles chaque cible a été sélectionnée.
- Données omiques brutes ou traitées, données de dépistage ou de réponse
- Informations sur l'échantillon, le modèle, le lot, le traitement et le résultat
- Cohortes publiques, composés connus, résultats antérieurs et hypothèses internes
- Biospécimens ou modèles disponibles pour de nouvelles expériences
- Modalité préférée, accès aux tissus et raisons d'exclure une cible.
Livrables construits pour la prochaine décision de recherche
- Revue des données et des sources de preuves
- Données omiques contrôlées en qualité lorsque des expériences sont incluses
- Liste longue cible et liste restreinte priorisée
- Table cible par preuve
- Cartes de résumé des objectifs individuels
- Contexte cellulaire, tissulaire, spatial, de voie et de réseau
- Règles de classement claires et raisons
- Conflits, incertitude et drapeaux de risque pour la sécurité
- Analyse de la stabilité du classement
- Avancer, résoudre, maintenir ou déprioriser les décisions
- Recommandations de validation spécifiques à la cible
- Tables, figures, méthodes et limitations reproductibles
Comblez les lacunes de preuves avec de nouvelles données omiques
Une revue de base de données peut montrer ce qui est déjà connu. Elle ne peut pas toujours répondre à la question de savoir si la cible est active dans vos échantillons, vos modèles ou la région de la maladie qui importe.
CD Genomics combine l'omics en laboratoire humide avec la bioinformatique, l'analyse unicellulaire, le profilage spatial et la révision des preuves. Lorsque le classement dépend d'informations manquantes, notre équipe peut concevoir et réaliser l'expérience nécessaire pour les obtenir.
Vous recevez plus d'une note. Le rapport final présente les preuves à l'appui, les principaux risques, les limites des données actuelles et l'étude suivante la plus utile.
Limite de recherche
La découverte de cibles reste incertaine. Nous ne garantissons pas qu'une cible sera pratique à moduler, qu'elle passera la validation ou qu'elle réussira dans le développement ultérieur.
Références
- Nelson MR, Tipney H, Painter JL, et al. Le soutien des preuves génétiques humaines pour les indications de médicaments approuvés. Nature Génétique. 2015.
- Katzenelenbogen Y, Sheban F, Yalin A, et al. L'analyse conjointe de la scRNA-Seq et de l'activité protéique intracellulaire révèle un rôle immunosuppresseur de TREM2 dans le cancer. Cellule. 2020.
- Behan FM, Iorio F, Picco G, et al. Priorisation des cibles thérapeutiques contre le cancer à l'aide de criblages CRISPR-Cas9. Nature. 2019.
- Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, et al. Le criblage CRISPR in vivo identifie Ptpn2 comme une cible pour l'immunothérapie contre le cancer. Nature. 2017.
- Ochoa D, Hercules A, Carmona M, et al. Open Targets Platform : soutien à l'identification et à la priorisation systématiques des cibles médicamenteuses. Recherche sur les acides nucléiques. 2021.
- Ghoussaini M, Mountjoy E, Carmona M, et al. Open Targets Genetics : identification systématique des gènes associés aux traits à l'aide de la génétique à grande échelle et de la génomique fonctionnelle. Recherche sur les acides nucléiques. 2021.
À des fins de recherche uniquement. Ne pas utiliser dans des procédures diagnostiques ou cliniques.
Exemple de rapport de priorisation des cibles
Le rapport est conçu pour les réunions de révision des objectifs. Il présente le score, les preuves qui le soutiennent, les principaux risques et la prochaine action pour chaque objectif.
Le rapport peut inclure une carte thermique des preuves, des scores par catégorie, un contexte cellulaire et spatial, des contributions de score, des indicateurs de risque, la stabilité des classements et des expériences recommandées. Les catégories de preuves et les poids sont sélectionnés pour le projet.
FAQs sur la découverte et la priorisation des cibles assistées par l'IA
1. Le projet peut-il commencer avec une liste de cibles existante ?
Oui. Nous pouvons examiner une liste longue ou une liste restreinte en fonction des critères de biologie, de faisabilité, de risque de sécurité et de validation convenus. Le rapport explique pourquoi chaque cible avance, nécessite plus de preuves, est en attente ou est dépriorisée.
2. CD Genomics peut-elle générer de nouvelles données expérimentales ?
Oui. Nous pouvons ajouter des données d'exome, d'ARN, épigénétiques, unicellulaires, spatiales ou multi-omiques lorsqu'une lacune importante dans les preuves empêche une décision claire.
3. Comment la multi-omique spatiale peut-elle améliorer la sélection des cibles ?
Le profilage spatial montre où une cible est active à l'intérieur des tissus. Il peut révéler des régions de maladie, des quartiers cellulaires, des frontières invasives, des compartiments immunitaires ou des niches résistantes que les données globales ne peuvent pas séparer.
4. Le service s'appuie-t-il uniquement sur des bases de données publiques ?
Non. Nous pouvons combiner des preuves publiques avec vos propres données et des expériences nouvellement générées. Nous examinons la qualité des études et la pertinence biologique avant de combiner les sources.
5. Que fait l'IA dans le projet ?
L'IA aide à récupérer, organiser, comparer et résumer de grandes quantités de preuves. Nos scientifiques vérifient les sources, établissent les règles de notation, interprètent les conflits et examinent le classement final.
6. Les règles de notation peuvent-elles être modifiées ?
Oui. Nous sélectionnons des poids pour la maladie, la modalité préférée et la décision de recherche. Nous montrons également si le classement change lorsque les preuves incertaines reçoivent moins de poids.
7. Le service peut-il garantir un objectif réussi ?
Non. La découverte et la validation des cibles sont incertaines. Nous aidons à identifier des preuves plus solides, des risques importants et les expériences suivantes les plus utiles.
Étude de cas publiée
Mise en lumière de la recherche indépendante
Utilisation d'écrans fonctionnels pour classer les dépendances au cancer spécifiques au contexte
Cette publication est un exemple de recherche indépendante. Ce n'est pas un projet client de CD Genomics.
Contexte
Un signal d'écran fort n'identifie pas toujours une cible sélective ou pratique. Les chercheurs se sont demandé si les résultats fonctionnels pouvaient être combinés avec des preuves génomiques et de faisabilité pour améliorer le classement des cibles.
Méthodes
Behan et al. ont réalisé des dépistages à l'échelle du génome dans 324 lignées cellulaires cancéreuses humaines provenant de 30 types de cancer. Ils ont combiné les effets sur la viabilité cellulaire avec des marqueurs génomiques et des informations sur la faisabilité de l'étude ou de la modulation de chaque cible.
Résultats
L'analyse a identifié des dépendances liées à des contextes tissulaires et génétiques spécifiques. WRN a été mis en évidence dans des modèles de cancer à instabilité des microsatellites et a été étudié plus en détail dans des expériences supplémentaires.
Conclusion
L'étude montre pourquoi la force de l'écran ne devrait pas être utilisée seule. La sélectivité, le contexte génomique, la faisabilité pratique, la reproductibilité et les expériences de suivi influencent tous la décision cible. Les résultats d'une étude ne prédisent pas l'issue d'un autre projet.
Référence
- Behan FM, Iorio F, Picco G, et al. Priorisation des cibles thérapeutiques du cancer à l'aide de criblages CRISPR-Cas9. Nature. 2019.
Publications Sélectionnées
Ces publications indépendantes fournissent des bases de recherche pour la priorisation des cibles basée sur la génétique, spécifique aux cellules, fonctionnelle et fondée sur des preuves. Elles ne sont pas présentées comme des projets clients de CD Genomics.
- Nelson MR, Tipney H, Painter JL, et al. Le soutien des preuves génétiques humaines pour les indications de médicaments approuvés. Nature Génétique. 2015.
- Katzenelenbogen Y, Sheban F, Yalin A, et al. L'analyse couplée de la scRNA-Seq et de l'activité protéique intracellulaire révèle un rôle immunosuppresseur de TREM2 dans le cancer. Cellule. 2020.
- Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, et al. Le criblage CRISPR in vivo identifie Ptpn2 comme une cible pour l'immunothérapie contre le cancer. Nature. 2017.
- Ochoa D, Hercules A, Carmona M, et al. Open Targets Platform : soutien à l'identification et à la priorisation systématiques des cibles médicamenteuses. Recherches sur les acides nucléiques. 2021.
- Ghoussaini M, Mountjoy E, Carmona M, et al. Open Targets Genetics : identification systématique des gènes associés aux traits en utilisant la génétique à grande échelle et la génomique fonctionnelle. Recherche sur les acides nucléiques. 2021.
