Étude d'association à l'échelle du génome (GWAS)

L'introduction des GWAS

Les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont révolutionné la recherche génétique en fournissant une méthodologie robuste pour identifier les variations génétiques corrélées à des traits et des maladies spécifiques. Grâce à un dépistage complet des génomes à travers de vastes populations, les GWAS cherchent à déchiffrer la relation entre les variants génétiques et les traits phénotypiques. Cette approche méthodique révèle des aperçus profonds sur les bases génétiques de diverses conditions, améliorant considérablement notre compréhension de la génétique humaine et ouvrant la voie au développement d'interventions thérapeutiques ciblées.

Quel est le but des GWAS ?

Les GWAS sont une méthodologie puissante visant à identifier les variants génétiques associés à des maladies et des traits complexes. Contrairement aux études de liaison basées sur des familles traditionnelles, les GWAS tirent parti de la haute capacité de traitement. génotypage réaliser des analyses complètes sur l'ensemble du génome. Cette approche permet aux chercheurs de détecter des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) et d'autres marqueurs génétiques corrélés à des conditions telles que le diabète, les maladies cardiovasculaires et divers cancers.

Objectifs clés de l'EAGC

• Identification des variants associés aux maladiesL'objectif principal des GWAS est de découvrir des variantes génétiques spécifiques qui augmentent le risque de maladie. Par exemple, l'identification de SNP associés à la susceptibilité au cancer du sein améliore notre compréhension des facteurs de risque génétiques et ouvre la voie à des interventions thérapeutiques ciblées.
• Comprendre l'architecture génétiqueLes GWAS fournissent des informations sur la manière dont plusieurs variantes génétiques interagissent pour influencer des traits complexes. En élucidant ces interactions, les chercheurs peuvent mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents des maladies et des traits, ce qui conduit à des modèles d'architecture génétique plus robustes.
• Soutenir la médecine personnaliséeEn identifiant les facteurs de risque génétiques, les GWAS contribuent de manière significative à l'avancement de la médecine personnalisée. Cette approche de précision permet de personnaliser les stratégies préventives et thérapeutiques adaptées aux profils génétiques individuels, améliorant ainsi les résultats en matière de santé.

Avantages des GWAS

• Couverture complèteLes GWAS explorent l'ensemble du génome, augmentant les chances de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques liés aux maladies.
• Haute capacité de traitement et évolutivitéLes technologies de génotypage avancées permettent l'analyse de nombreux variants au sein de grandes populations, améliorant ainsi le pouvoir de détection.
• Découverte impartialeLes GWAS utilisent une approche sans hypothèse, réduisant les biais et révélant des liens génétiques inattendus avec des maladies.
• Reproductibilité et ValidationLes résultats des GWAS peuvent être validés dans des études indépendantes, garantissant la fiabilité et l'exactitude des résultats.

Applications des GWAS

• Recherche sur les maladiesL'identification des variants génétiques liés à des maladies telles que les maladies cardiaques et le cancer, y compris les SNP associés à la maladie d'Alzheimer, aide à orienter les futurs développements thérapeutiques.
• PharmacogénomiqueDécouvrir des variantes génétiques qui influencent les réponses individuelles aux médicaments permet de créer des thérapies médicamenteuses personnalisées, améliorant l'efficacité et réduisant les effets secondaires.
• Génétique agricoleLa recherche de variants génétiques liés à des traits bénéfiques dans les cultures et le bétail, tels que le rendement et la résistance à la sécheresse, améliore la productivité et la résilience agricoles.
• Génétique des populationsComprendre la diversité génétique et l'histoire évolutive au sein des populations révèle comment les variations entre les groupes ethniques affectent la susceptibilité aux maladies.

Flux de travail GWAS

GWAS implique la sélection d'une population d'étude, le génotypage des individus pour identifier des variantes génétiques, puis l'utilisation de modèles statistiques pour trouver des associations entre ces variantes et des traits ou des maladies spécifiques. Les résultats sont validés par réplication dans des cohortes indépendantes pour confirmer leur fiabilité.

Spécifications de service

	Exigences d'échantillon Populations naturelles avec un génome de référence ≥200 ; populations de traits contrôlés par plusieurs loci mineurs ≥500 Aucune différenciation évidente des sous-groupes parmi les échantillons. Héritabilité forte des traits phénotypiques étudiés. Échantillon d'ADN : ~1,0 μg (concentration ≥ 10 ng/μl ; OD260/280=1,8~2,0) Tout l'ADN doit être traité avec de l'ARNase et ne doit montrer aucune dégradation ni contamination. Remarque : Les montants d'échantillons sont indiqués à titre de référence uniquement. Pour des informations détaillées, veuillez contactez-nous avec vos demandes personnalisées.
Cliquez	Stratégie de séquençage WGS : 10X/échantillon basé sur SNP ; 30X/échantillon basé sur CNV GBS : 10~20W Étiquettes ; moyenne de 8 X/Étiquette Illumina Hiseq Analyse des métriques de qualité de séquençage
	Analyse bioinformatique Nous proposons plusieurs analyses bioinformatiques personnalisées : Contrôle qualité des données brutes Alignement ou assemblage de référence Analyse de la distance de décroissance LD ACP, structure, analyse de parenté Analyse GWAS Analyse du bloc LD Analyse personnalisée Remarque : Les sorties de données et les contenus d'analyse recommandés affichés sont uniquement à titre de référence. Pour des informations détaillées, veuillez contactez-nous avec vos demandes personnalisées.

Pipeline d'analyse

Livrables

• Données brutes (FASTQ)
• Informations significatives sur les SNP
• QQ-plot et graphique de Manhattan
• Rapport d'analyse des données

Résultats de la démo

Les résultats partiels sont présentés ci-dessous :

FAQ sur les études d'association à l'échelle du génome

1. Quels sont les principes de sélection des échantillons dans les études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ?

• Assurer une représentativité suffisante des échantillons : Les échantillons sélectionnés doivent représenter suffisamment la population d'intérêt afin de garantir que les résultats soient largement applicables.
• Évitez les échantillons avec une stratification significative des sous-populations : les échantillons ne doivent pas présenter de différenciation marquée entre les sous-populations (par exemple, isolement reproductif), car une telle stratification peut introduire un bruit de fond génétique substantiel, compliquant l'analyse.
• Concentrez-vous sur les phénotypes à forte héritabilité : Il est conseillé de privilégier plusieurs traits phénotypiques clés à forte héritabilité comme cibles principales de l'étude, augmentant ainsi la probabilité de détecter des associations significatives.
• Utilisez des traits binaires pour les caractéristiques qualitatives : Pour les traits qualitatifs, essayez d'utiliser des phénotypes binaires (0/1) et assurez-vous que les tailles d'échantillon pour les deux catégories phénotypiques sont approximativement égales pour des comparaisons statistiques robustes.
• Quantifier avec précision les traits quantitatifs : Les traits quantitatifs doivent être mesurés et enregistrés avec précision, tels que la résistance aux maladies quantifiée par le taux d'incidence, le taux de mortalité, le taux de survie, le nombre de lésions ou la surface des lésions, plutôt que d'utiliser des échelles catégorielles larges. Les données phénotypiques devraient idéalement suivre une distribution proche de la normale.
• Exploiter des essais à long terme et multi-sites pour les plantes cultivées : Dans le cas des plantes cultivées, réaliser des essais sur plusieurs années, à plusieurs endroits et de manière répétée. Les résultats de ces essais peuvent être analysés séparément ou moyennés pour renforcer la fiabilité des analyses d'association.
• Ajuster la taille de l'échantillon en fonction de la variabilité phénotypique et du contrôle : Si la variation phénotypique est substantielle et contrôlée par des loci majeurs, une taille d'échantillon plus petite (minimum recommandé de 200 individus) peut suffire. Cependant, pour des traits avec de petites différences phénotypiques et un contrôle polygénique, une taille d'échantillon plus grande (minimum recommandé de 500 individus) est nécessaire pour détecter des associations significatives.

2. Quels sont les sujets des GWAS dans les populations naturelles ?

Populations non strictement génétiques :

• Ressources de germoplasme
• Demi-frère et populations mixtes
• Populations MAGIC/NAM
• Populations multiples F2/RIL ou de frères et sœurs complets
• Espèces Hautement Hétérozygotes : Populations F1

3. Différents traits peuvent-ils se chevaucher chez un même individu ?

Oui, différents traits peuvent se chevaucher chez un même individu. Par exemple, lors de la catégorisation d'une population en fonction de la taille et des traits de couleur, des individus peuvent être présents dans les deux groupes. Ce chevauchement n'affecte pas la validité des résultats de l'analyse.

4. Est-il possible de réaliser une GWAS sans génome de référence ?

En l'absence d'un génome de référence, des technologies de séquençage génomique simplifiées telles que RAD-seq ou GBS peut être utilisé pour détecter des SNPs par le biais du regroupement. Bien que ces SNPs puissent être utilisés pour des GWAS, le manque d'annotation du génome limite l'annotation génétique supplémentaire des loci d'association identifiés.

5. Comment les résultats des GWAS sont-ils validés ?

Les résultats des GWAS sont validés par des études de réplication dans des cohortes indépendantes. De plus, des études fonctionnelles et des analyses de voies aident à confirmer la pertinence biologique des variants génétiques identifiés.

Études de cas d'association à l'échelle du génome

Des analyses d'association à l'échelle du génome et des traits multiples caractérisent l'architecture génétique commune de l'insuffisance cardiaque.

Journal : Nature Communications
Facteur d'impact : 16,6
Publié : 14 novembre 2022

Contexte

L'insuffisance cardiaque (IC) touche plus de 38 millions de personnes dans le monde et est une cause majeure de problèmes cardiovasculaires. Malgré sa forte prévalence, seulement 11 loci génétiques associés à l'IC ont été identifiés. Cette étude améliore la puissance des GWAS en combinant des données multi-ascendance et en intégrant des traits d'imagerie cardiaque. Elle découvre de nouveaux variants de risque d'IC, identifie des tissus pertinents et explore les associations génétiques avec des protéines circulantes et des phénotypes d'imagerie.

Matériaux et Méthodes

Résultats

Une méta-analyse multi-ascendance de l'insuffisance cardiaque (IC) a identifié 47 loci de risque en utilisant des données provenant de plus de 115 000 cas d'IC et 1,5 million de témoins. Parmi ceux-ci, 939 variants ont atteint une signification au niveau du génome, avec 34 loci trouvés au-delà des régions précédemment rapportées. L'association la plus forte a été observée au locus PITX2. La réplication dans des cohortes supplémentaires a confirmé 41 des 44 loci avec des effets concordants. Des analyses de pléiotropie ont révélé que de nombreux loci d'IC sont également associés à d'autres traits cardiométaboliques, suggérant des voies génétiques partagées influençant le risque d'IC.

Fig. 1 : Associations à l'échelle du génome pour l'insuffisance cardiaque.

Fig. 2 : Associations des variantes de risque d'insuffisance cardiaque avec des traits cardiométaboliques courants.

En utilisant des méthodes d'analyse génétique multivariée (telles que N-GWAMA, MTAG et la modélisation d'équations structurelles génomiques), les chercheurs ont identifié 61 loci indépendants associés à l'insuffisance cardiaque (IC) et aux phénotypes d'imagerie cardiaque connexes. Parmi ceux-ci, 14 étaient des découvertes inédites. Beaucoup de ces loci sont enrichis près de gènes connus de cardiomyopathie, indiquant une étiologie génétique partagée avec l'IC et les traits d'imagerie cardiaque. L'analyse de colocalisation de ces loci à travers plusieurs traits a suggéré des causes génétiques communes. Des associations inédites ont également été liées à d'autres traits cardiovasculaires et facteurs de risque d'IC, mettant en évidence le chevauchement génétique et la complexité de l'IC.

Fig. 3 : Résultats de l'étude d'association génomique à large échelle multivariée.

Conclusion

Cette étude a utilisé des analyses génomiques à large échelle multi-ascendance et multi-caractéristiques pour identifier de nouveaux variants génétiques liés à l'insuffisance cardiaque (IC) et aux traits cardiaques associés. Elle a révélé que l'intégration de différents types de données génétiques améliorait la découverte de loci liés à l'IC, mettait en évidence des gènes et des voies clés impliqués dans l'IC, et révélait des liens potentiels entre les métabolites circulants et les traits cardiaques. Les résultats soulignent la valeur de la combinaison d'analyses génétiques diverses pour mieux comprendre l'IC et ses mécanismes sous-jacents.

Référence

1. Levin MG, Tsao NL, Singhal P, et al. Les analyses d'association à l'échelle du génome et les analyses multi-traits caractérisent l'architecture génétique commune de l'insuffisance cardiaque. Communications Nature. 14 nov. 2022 ; 13(1) : 6914.