Séquençage du génome mitochondrial pour l'étude des maladies génétiques

Les mitochondries sont des organites à double membrane dans le cytoplasme de presque toutes les cellules eucaryotes. Elles jouent des rôles importants dans la production d'énergie, la réponse immunitaire, la régulation épigénétique, l'apoptose et de nombreux autres processus métaboliques et de signalisation.

Séquençage de l'ADN mitochondrial pour le diagnostic des maladies génétiques

La maladie mitochondriale est l'une des maladies génétiques les plus courantes, mais environ 40 % des patients ne peuvent pas bénéficier d'un diagnostic génétique, ce qui limite la consultation génétique et la prévention. Le séquençage du génome entier (WGS) a le potentiel de raccourcir l'"odyssée diagnostique" pour les patients suspectés de troubles mitochondriaux. L'auteur a étudié 319 foyers avec des maladies mitochondriales suspectées et a réalisé un séquençage du génome entier, avec un total de 345 participants âgés de 0 à 92 ans. Les résultats ont indiqué qu'un diagnostic génétique définitif ou probable a été identifié dans 98/319 (31 %) des familles, avec 6 (2 %) diagnostics possibles supplémentaires. À travers différentes analyses, les chercheurs ont constaté qu'ils étaient en mesure de faire des diagnostics génétiques clairs ou possibles pour 98 familles (31 %). Cette étude fournit de nouvelles ressources précieuses pour la découverte de gènes de maladies mitochondriales à l'avenir, aidant à découvrir de nouveaux gènes de maladies plus rapidement et avec plus de précision, et fournissant un diagnostic génétique pour des patients plus difficiles à diagnostiquer.

Aperçu des analyses et des sources de diagnostics.

Termes de l'Ontologie des Phénotypes Humains (HPO) chez les patients ayant des diagnostics mitochondriaux.

Séquençage du génome mitochondrial complet pour analyser le mécanisme pathogénique des maladies génétiques

Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble neurodéveloppemental complexe à début précoce, caractérisé par des troubles de la communication sociale et des comportements stéréotypés répétitifs. Les mitochondries sont essentielles au développement cérébral et de nombreuses études ont montré que des défauts dans les mitochondries des cellules cérébrales peuvent conduire à l'apparition du TSA. Les chercheurs étudient l'association des hétéroplasmiques de l'ADNmt (coexistence d'ADNmt muté et non muté) et de leur contenu avec le TSA, ainsi que leur transmission intergénérationnelle et les différences entre les sexes dans deux échantillons indépendants : une étude familiale (n = 1 938 familles avec parents, probands et contrôles frères et sœurs) et une cohorte de naissance prospective (n = 997 paires mère-enfant). L'auteur a découvert pour la première fois, grâce au séquençage du génome mitochondrial, que comparés aux frères et sœurs non affectés, les probands atteints de TSA présentent une plus grande pathogénicité de l'hétérogénéité mitochondriale mais un nombre de copies mitochondriales plus faible. Fait intéressant, l'auteur pense qu'augmenter le nombre de copies mitochondriales pourrait atténuer partiellement les effets pathogènes causés par l'hétérogénéité mitochondriale. Cette étude prouve également que plus la mère accouche tard, plus l'hétérogénéité mitochondriale peut s'accumuler chez la progéniture, et plus la pathogénicité de cette hétérogénéité mitochondriale est élevée. Cette preuve soutient davantage les études précédentes selon lesquelles le fait d'accoucher tard chez les femmes peut augmenter le risque de TSA chez la progéniture. De plus, des recherches ont montré que l'héritage d'une plus grande hétérogénéité de l'ADNmt PP augmente significativement le risque de TSA chez les descendants masculins, indiquant que les femmes sont plus tolérantes à l'hétérogénéité de l'ADNmt PP par rapport aux hommes. Ce résultat soutient davantage le phénomène selon lequel les patients masculins atteints de TSA ont une proportion plus élevée que les patients féminins dans la pratique clinique. En résumé, cette étude a examiné les rôles importants des niveaux de nombre de copies mitochondriales et des mutations d'hétérogénéité mitochondriale dans l'apparition et le phénotype du TSA à travers une grande population d'échantillons et un séquençage ultra profond du génome mitochondrial, indiquant le rôle important des changements fonctionnels mitochondriaux dans l'apparition et le développement du TSA, et fournissant de nouvelles idées pour révéler la pathogénie génétique du TSA et des orientations théoriques pour le développement de techniques de diagnostic et de nouvelles thérapies basées sur les génomes mitochondriaux.

Conception de l'étude et évaluation de l'ADNmt dans le SSC et le BBC

Le séquençage du génome mitochondrial est un test diagnostique utile chez les patients suspectés de troubles mitochondriaux, et il sera une méthode efficace pour diagnostiquer les maladies mitochondriales à l'avenir. Nous croyons fermement qu'il nous révélera davantage sur la pathogenèse des maladies génétiques.

Références:

1. Guo, Xiaoxian et al."Mutations mitochondriales à haute fréquence et fonctionnelles au niveau de la cellule unique." Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique 120 (2022) : n. pag.
2. Wang, Yiqin et al."Association du contenu en ADN mitochondrial, des hétéroplasmiques et de la transmission intergénérationnelle avec l'autisme." Nature Communications vol. 13,1 3790. 1 juil. 2022.
3. Schon, Katherine R et al."Utilisation du séquençage du génome entier pour déterminer la base génétique de troubles mitochondriaux suspects : étude de cohorte." BMJ (édition de recherche clinique) vol. 375 e066288. 3 nov. 2021.