Recherche en épigénomique : Avancées, stratégies et intégration multi-omiques

Épigénomique : Aperçu et avancées technologiques

Épigénomique représente une approche globale de l'étude des phénomènes épigénétiques à l'échelle du génome entier. Ce domaine va au-delà de l'épigénétique traditionnelle en examinant les mécanismes régulateurs à une échelle globale, en s'appuyant sur des technologies à haut débit pour générer des profils du génome entier de divers marqueurs épigénétiques.

Fig. 1 Vue d'ensemble des mécanismes épigénétiques. (Katja Kobow) et L,.2020)

Les domaines clés d'intérêt en épigénomique comprennent :

Modèles de méthylation de l'ADN à l'échelle du génome

Paysages globaux de modification des histones

Profils d'accessibilité de la chromatine

Distributions des ARN non codants

Niveaux de modification de l'ARN

Mécanismes régulatoires multidimensionnels au niveau de la traduction

Les récentes avancées en épigénomique ont été motivées par quatre domaines principaux :

Innovations technologiques

Exploration de nouveaux concepts épigénétiques

Nouvelles applications biologiques

Investigation des mécanismes moléculaires et des voies établies

Technologies et concepts émergents

Plusieurs technologies et concepts de pointe façonnent le domaine de l'épigénomique :

HiChIPUne méthode combinant l'immunoprécipitation de la chromatine avec la ligation de proximité pour cartographier les interactions chromatiniennes centrées sur les protéines.

CUT&TagUne technique pour le profilage efficace des protéines de chromatine, des modifications des histones et des nucléosomes dans un faible nombre de cellules.

ARTR-seq/LACE-seqNouvelles approches pour cartographier les interactions ARN-chromatine

Ribo-seq actifUne méthode pour profiler les ribosomes en traduction active

Hi-C à cellule uniqueTechnique pour analyser l'organisation du génome 3D au niveau de la cellule unique

Nouveaux concepts épigénétiques

Les chercheurs explorent de nouveaux phénomènes épigénétiques, y compris :

Lactylation des histones

Super-amplificateurs

Structures G-quadruplexes

R-boucles

Nouvelles modifications de l'ADN/ARN/protéines

Applications biologiques et études mécanistiques

L'épigénomique fournit des éclaircissements sur divers processus biologiques et mécanismes de maladie :

Réparation de l'ADN et résistance à la chimiothérapie en relation avec la lactylation des histones

Formation de cellules T mémoire impliquant de nouvelles déméthylases des histones

Hérédité transgénérationnelle médiée par la méthylation de l'ADN

Approches de thérapie génique ciblant les R-loops

Des études mécanistiques révèlent des voies de régulation complexes, telles que :

L'influence de la lactylation des histones sur l'effet Warburg via KRAS

Régulation des super-enhancers de METTL3 et son impact sur la modification m6A de l'EGFR

Modification m6A médiée par FTO de HIF1A et ses effets sur la traduction

Ces avancées en épigénomique offrent une compréhension plus nuancée de la régulation des gènes et de la fonction cellulaire, avec des implications potentielles pour le traitement des maladies et la médecine personnalisée.

Approches pour définir des questions de recherche épigénétiques

Pour aborder des questions épigénétiques spécifiques avec plus de précision, deux approches distinctes peuvent être adoptées en fonction de l'orientation de la recherche :

Recherche orientée vers l'applicationLorsque la recherche met l'accent sur des manifestations biologiques distinctes ou des études de cas, l'investigation commence souvent par un phénotype notable. Au cours de l'étude, des preuves suffisantes sont rassemblées pour élucider les mécanismes biologiques sous-jacents au phénotype observé. Ce type de recherche constitue généralement la base des demandes de subvention ou de la publication de nouvelles découvertes.

Recherche fondamentale et études des mécanismes moléculairesPour les études axées sur les mécanismes moléculaires fondamentaux, une attention particulière est accordée au rôle de gènes spécifiques au sein de voies ou de processus. La recherche dans ce domaine nécessite une identification claire des cibles en aval et se concentre sur la manière dont les facteurs épigénétiques régulent ces gènes ou vice versa. L'objectif ultime est de comprendre comment ces mécanismes influencent les phénomènes biologiques en aval.

Intégration de l'épigénomique avec d'autres approches omiques

En plus de se concentrer sur des mécanismes biologiques ou moléculaires spécifiques, l'épigénomique est de plus en plus intégrée à d'autres approches omiques, telles que la génomique, la transcriptomique et la protéomique. Cette approche intégrée permet une compréhension plus complète des interactions complexes entre les différentes couches de régulation biologique. Les sections suivantes discuteront des stratégies pour combiner l'épigénomique avec d'autres technologies omiques, offrant un aperçu plus approfondi des systèmes biologiques plus larges dans lesquels ces modifications épigénétiques se produisent.

Recherche épigénétique : Intégration avec d'autres technologies omiques

Lorsque le domaine épigénétique spécifique à étudier a été identifié, tel que l'acétylation des histones, les effets inhibiteurs des facteurs de transcription ou la modification m6A de l'ARN, ceux-ci deviennent généralement le cœur de la recherche. D'autres technologies omiques servent souvent d'outils auxiliaires, facilitant l'analyse de la manière dont ces modifications épigénétiques impactent les gènes ou les voies en aval. Dans certains cas, des analyses omiques antérieures peuvent révéler des facteurs épigénétiques clés, fournissant ainsi une orientation pour les recherches ultérieures.

Dans les cas où le focus épigénétique spécifique reste indéfini, les technologies omiques basées sur le criblage deviennent critiques. Par exemple, le séquençage du transcriptome et la métabolomique peuvent identifier des anomalies dans les régulateurs épigénétiques ou les métabolites associés. Le séquençage du transcriptome peut analyser l'expression génique liée aux facteurs de transcription, aux modifications des histones, aux modifications de l'ARN, aux modifications de l'ADN et aux modifications des protéines, y compris les niveaux d'ARN des enzymes modifiant ou déméthylant. La métabolomique, quant à elle, peut détecter des métabolites tels que l'acétyl-CoA et le lactyl-CoA, ce qui peut suggérer la nécessité d'une enquête plus approfondie sur les modifications des protéines ou des histones.

Une fois que le focus épigénétique a été déterminé, la recherche se divise généralement en deux catégories principales : (1) l'élucidation de mécanismes moléculaires spécifiques et (2) l'investigation de phénomènes ou de fonctions biologiques en aval.

Ces dernières années, l'épigénomique s'est de plus en plus intégrée à d'autres domaines des omiques, conduisant à l'émergence de plusieurs axes de recherche clés : la combinaison de l'épigénomique avec d'autres approches épigénomiques, l'intégration de l'épigénomique avec les omiques de masse conventionnelles, et la tendance actuelle à combiner l'épigénomique avec les omiques unicellulaires. Ces approches intégratives offrent de nouvelles possibilités et outils pour faire progresser la recherche épigénomique.

Intégration de l'épigénomique : Stratégies analytiques et études de cas

Combinaisons courantes dans la recherche en épigénomique

L'intégration de multiples méthodologies épigénomiques est devenue de plus en plus courante, avec plusieurs combinaisons fréquemment utilisées, y compris :

• Séquençage de la méthylation de l'ADN/Analyse de puce + Séquençage m6A
• Séquençage m6A + Profilage de la traduction (Ribo-seq)
• Séquençage m6A + Séquençage par immunoprécipitation d'ARN (RIP-seq)
• Séquençage de l'lncRNA (ARN non codant long) ou Séquençage de circRNA (ARN circulaire) + Profilage de la traduction
• Séquençage de l'lncRNA + Essai de séquençage de la chromatine accessible à la transposaseATAC-seq)
• ChIP-seq (ChIP-Seq) + ATAC-seq
• ChIP-seq + Séquençage de la méthylation de l'ADN

Stratégies analytiques dans les approches multi-omiques

Deux stratégies principales sont couramment utilisées dans l'intégration des données multi-omiques pour étudier les mécanismes épigénomiques :

1. Analyse de corrélation directe

Cette approche consiste à identifier des cibles de recherche potentielles en analysant les corrélations entre des ensembles de données provenant de deux ou plusieurs plateformes omiques. Par exemple :

• Gènes candidats en intersection : Des gènes cibles potentiels peuvent être filtrés au sein d'un seul jeu de données omiques et affinés en croisant les résultats avec un autre jeu de données.

L'analyse de corrélation directe est particulièrement utile pour réduire rapidement le champ d'investigation afin de se concentrer sur des candidats de recherche prometteurs.

2. Méthode de validation indirecte

Cette stratégie examine la hiérarchie réglementaire, en se concentrant sur les interactions en amont et en aval. Par exemple :

• Enquête en cours facteurs de transcription ou modifications des histones qui initient des processus en aval tels que la transcription génique, les modifications post-transcriptionnelles et la traduction.
• En validant les relations en amont et en aval, cette méthode permet une compréhension plus nuancée des mécanismes de régulation.

Les approches de corrélation directe et de validation indirecte offrent des perspectives et des méthodologies complémentaires. Elles répondent à des objectifs de recherche et à des besoins expérimentaux distincts, permettant des enquêtes sur mesure sur la régulation épigénomique. L'intégration de ces stratégies enrichit la capacité à découvrir des réseaux régulateurs complexes, faisant ainsi progresser la compréhension des contributions épigénétiques aux processus biologiques.

Études de cas sur les approches multi-omiques pour la recherche épigénomique

Cas 1 : La translationomique et le séquençage m6A révèlent la régulation médiée par YTHDF1 des gènes liés à l'autophagie dans le carcinome hépatocellulaire.

Titre: L'expression induite par l'hypoxie du lecteur m6A YTHDF1 stimule l'autophagie et la malignité dans le carcinome hépatocellulaire en favorisant la traduction de l'ATG2A et de l'ATG14.

Une analyse combinée du séquençage m6A et de la protéomique a identifié seulement deux gènes liés à l'autophagie, ATG2A et ATG14, comme cibles critiques. Une enquête plus approfondie utilisant le profilage des polysomes a démontré que YTHDF1 facilite le transfert des ARNm d'ATG2A et d'ATG14 vers les polysomes, augmentant ainsi leur efficacité de traduction et élevant les niveaux de protéines correspondants. Bien que la traductionomique ait servi d'outil de validation dans cette étude, le séquençage m6A était la technique centrale, soulignant son rôle essentiel dans l'élucidation des mécanismes régulateurs de l'autophagie dans des conditions hypoxiques.

Cas 2 : Intégration multi-omique du séquençage m6A, de la traductionomique et du RIP-seq révèle les mécanismes de la progression méiotique durant la spermatogenèse.

Titre: Le lecteur m6A PRRC2A est essentiel pour l'achèvement méiotique pendant la spermatogenèse.

Une analyse complète intégrant la transcriptomique et la traductionomique a identifié quatre modules fonctionnels de gènes régulés à la hausse et à la baisse dans les spermatogonies. Par la suite, une combinaison de RIP-seq et de séquençage m6A a révélé 3 366 pics partagés, qui ont été ensuite croisés avec des données transcriptomiques et traductionomiques. Des gènes clés régulés à la hausse, y compris Plzf, Sall4 et Foxo1, essentiels pour le maintien des cellules souches spermatogoniaires, ont été identifiés aux côtés de gènes régulés à la baisse tels que Sox3, indispensables à la différenciation des spermatocytes. Cette approche intégrative a démontré les liens mécanistiques entre les modifications m6A et la régulation de la méiose.

Cas 3 : Le séquençage des lncRNA, la translationomique et la protéomique révèlent des peptides immunogènes codés par des lncRNA induisant des réponses anti-tumorales.

Titre: Les peptides dérivés des ARN non codants longs sont immunogènes et induisent de puissantes réponses anti-tumorales.

Le traitement des cellules de cancer colorectal murin avec des agents thérapeutiques a entraîné une suppression de la croissance tumorale et une régulation à la baisse généralisée des lncARN. Des analyses de spectrométrie de masse et de profilage des polysomes ont démontré que certains lncARN codent des peptides immunogènes qui se lient aux molécules de classe I du CMH, activant des réponses immunitaires anti-tumorales. Les peptides codés ont significativement inhibé la croissance tumorale et ont montré une puissante immunogénicité, capable de stimuler le système immunitaire de l'hôte. De plus, une stratégie de vaccin à base de lncARN utilisant un vecteur viral a montré qu'elle retardait la progression tumorale, soulignant le potentiel thérapeutique des peptides dérivés des lncARN dans l'immunothérapie du cancer.

Cas 4 : L'analyse combinée de ChIP-seq et d'ATAC-seq révèle l'activation par Glis1 des mécanismes épigénomiques durant la reprogrammation cellulaire.

Titre: Glis1 facilite l'induction de la pluripotence via une cascade de signalisation épigénomique-métabolomique-épigénomique.

Cette étude a utilisé une approche multi-omique, incluant ChIP-seq, ATAC-seq, transcriptomique et métabolomique, pour enquêter sur le rôle de Glis1 dans le reprogrammation cellulaire. L'analyse ChIP-seq a révélé que Glis1 régule des gènes impliqués dans la glycolyse, un processus associé à la lactylation des histones et à l'activation du coactivateur transcriptionnel P300. L'activation des gènes glycolytiques a été accompagnée d'une activité transcriptionnelle significative. L'analyse ATAC-seq a en outre identifié des motifs pour des facteurs de transcription clés, tels que KLF et SOX, au sein des régions chromatiniennes ouvertes par Glis1. La surexpression de Glis1 a favorisé l'accessibilité de la chromatine aux gènes associés à la pluripotence et a supprimé l'expression des gènes somatiques, soulignant son rôle dual dans le remodelage de la chromatine et l'activation transcriptionnelle durant la reprogrammation.

Ces cas illustrent l'utilité d'intégrer plusieurs méthodologies omiques pour décomposer des réseaux régulatoires complexes en épigénomique, offrant des perspectives sur les mécanismes sous-jacents à la progression des maladies, à la différenciation cellulaire et aux réponses thérapeutiques.

Intégration de l'épigénomique et des omiques de masse : Approches analytiques et études de cas

La combinaison des analyses épigénomiques avec les omiques en vrac conventionnelles, y compris la transcriptomique, la métabolomique et la protéomique, s'est avérée être une stratégie efficace pour élucider des mécanismes biologiques complexes. Cette intégration est généralement utilisée dans deux scénarios principaux :

1. Exploration préliminaire

Dans ce contexte, l'omics de masse conventionnelle sert d'outil exploratoire pour orienter les investigations épigénomiques ultérieures. Elle facilite l'identification de facteurs ou de voies régulatrices potentiels qui méritent une analyse plus approfondie.

2. Validation des résultats de recherche

Une fois que les données épigénomiques ont été soigneusement analysées, des facteurs régulateurs spécifiques sont sélectionnés pour une validation fonctionnelle à l'aide de techniques d'omics en vrac. Ces études de validation sont essentielles pour confirmer la pertinence biologique des mécanismes identifiés.

Rôle des techniques spécifiques dans les analyses combinées

ATAC-seq:

• Cette méthode épigénomique est particulièrement adaptée au dépistage à grande échelle des facteurs de transcription.
• Fonctionnellement similaire à la transcriptomique, il est souvent utilisé lors des premières étapes d'exploration.

ChIP-seq et CUT&Tag:

• Ces approches ciblées se concentrent sur des modifications spécifiques des histones ou des facteurs de transcription, permettant des études mécanistiques détaillées.

m6A-seq

• Cette méthode se spécialise dans l'analyse des modifications de l'ARN, en particulier la N6-méthyladénosine (m6A), qui est essentielle pour la régulation post-transcriptionnelle.

Translationomique:

• Cette technique fournit des informations sur l'activité de traduction de l'ARN, permettant d'évaluer l'impact fonctionnel des éléments régulateurs sur la synthèse des protéines.

Avantages de l'intégration multi-omiques

La combinaison flexible de dépistage à large spectre et de validation ciblée permet aux chercheurs de répondre à divers objectifs expérimentaux. En intégrant des approches multi-omiques, à la fois les tendances globales et les mécanismes moléculaires spécifiques peuvent être systématiquement examinés. Cette adaptabilité rend l'approche adaptée à différentes étapes de la recherche, allant de la génération d'hypothèses à la caractérisation fonctionnelle détaillée.

Fig. 2 Stratégie de recherche en séquençage du transcriptome + ATAC-seq

Les sections suivantes présenteront des études de cas détaillées pour clarifier davantage les méthodes décrites ci-dessus.

Étude de cas 1 : La transcriptomique, la métabolomique et le ChIP-seq/ATAC-seq révèlent la lactylation et l'acétylation des histones dans le reprogrammation cellulaire.

Ce cas se concentre sur les rôles de la transcriptomique et de la métabolomique dans la régulation épigénétique de la reprogrammation cellulaire. Le profilage transcriptionnel des cellules en reprogrammation a révélé l'upréglage des gènes liés à la glycolyse, y compris Hk2, Pgk1, Pfkl, Pkm, Eno1 et Ldha, lors de l'expression de Glis1. En revanche, les gènes marqueurs de l'état somatique tels que Setbp1, Thy1, Il1rn, Prss23, Col6a2, Col6a3 et Col1a1 étaient nettement downréglés.

Des analyses métabolomiques réalisées aux jours 5 et 8 du reprogrammation à l'aide de la spectrométrie de masse ont démontré une élévation significative des métabolites associés à la voie glycolytique (par exemple, le pyruvate et le lactate) et au cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) (par exemple, l'acétyl-CoA, le citrate et l'isocitrate) en présence de Glis1, en particulier au jour 8.

Le ChIP-seq de Glis1 combiné aux données transcriptomiques a identifié des gènes glycolytiques régulés à la hausse comme étant directement régulés par Glis1. Le profilage métabolique ultérieur a mis en évidence des niveaux accrus de substrats pour la lactylation et l'acétylation, ce qui a déclenché des événements de lactylation et d'acétylation des histones, comme en témoigne l'analyse ChIP-seq. Ces modifications ont affecté les régions super-enhancer et activé la transcription de gènes liés à la pluripotence, illustrant une cascade régulatoire hiérarchique allant des voies métaboliques au remodelage de la chromatine.

Étude de cas 2 : La métabolomique, la transcriptomique, l'ATAC-seq et le CUT&Tag révèlent la ferroptose comme un mécanisme de résistance aux médicaments.

Titre : Le donafenib et le GSK-J4 induisent de manière synergique la ferroptose dans le cancer du foie en régulant à la hausse l'expression de HMOX1.

Cette étude a utilisé une approche multi-omique pour découvrir les mécanismes de la résistance médicamenteuse médiée par la ferroptose dans le cancer du foie.

1. MétabolomiqueL'analyse métabolomique a mis en évidence des altérations induites par les médicaments dans les métabolites associés à la ferroptose, tels que les peroxydes lipidiques et les composés liés au fer.
2. TranscriptomiqueL'analyse de l'expression génique différentielle a identifié HMOX1 comme un gène régulé à la hausse. L'intégration de la transcriptomique avec l'ATAC-seq à l'aide de l'Integrative Genomics Viewer (IGV) a révélé des régions de chromatine accessibles associées à HMOX1.
3. Profilage épigénomiqueDes analyses CUT&Tag ont été réalisées pour évaluer l'impact de la thérapie combinée donafenib et GSK-J4 sur les modifications des histones dans les cellules Huh7. Des changements significatifs ont été observés dans les marques d'histones, y compris H3K27me3, H3K27ac et H3K4me1, tant dans les régions des enhancers que dans les HMOX1 locus.

Ces résultats ont démontré que l'induction de la ferroptose est médiée par des modifications épigénomiques, qui activent la transcription des gènes associés à la ferroptose. De plus, l'étude a souligné les effets synergiques du donafénib et du GSK-J4, offrant des perspectives sur des stratégies thérapeutiques pour surmonter la résistance aux médicaments dans le carcinome hépatocellulaire.

Ces études de cas illustrent le pouvoir de l'intégration multi-omique dans la délimitation des mécanismes régulatoires complexes. En combinant la transcriptomique, la métabolomique et des techniques épigénomiques avancées telles que CUT&Tag et ATAC-seq, les chercheurs peuvent découvrir des relations hiérarchiques entre les voies métaboliques, les états de la chromatine et l'expression génique. Cette approche non seulement améliore la compréhension du reprogrammation cellulaire et de la résistance aux médicaments, mais fournit également un cadre pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblées.

Séquençage de cellules uniques et épigénomique : stratégies analytiques et études de cas

La technologie de séquençage unicellulaire a connu des avancées rapides ces dernières années, contribuant de manière significative aux progrès de nombreuses recherches. Au départ, le principal avantage tiré du séquençage unicellulaire était le développement de la première vague de percées technologiques, conduisant à l'émergence d'atlas unicellulaires étendus. Ces atlas couvrent un large éventail de domaines, y compris les cartes des cellules immunitaires dans le cadre du cancer, les cartes des cellules en développement et des atlas cellulaires complets de diverses maladies.

Avec des perfectionnements technologiques continus, la recherche en séquençage unicellulaire a évolué d'un accent initial sur des atlas à grande échelle—visant à identifier toutes les sous-populations cellulaires—vers une recherche plus raffinée et ciblée sur des sous-populations spécifiques plus petites. Par exemple, l'étude de sous-types tels que les fibroblastes associés au cancer (CAFs), les macrophages associés à la tumeur (TAMs), les cellules T NK et les cellules endothéliales est devenue un domaine d'intérêt en forte croissance.

Actuellement, l'accent de la recherche en séquençage unicellulaire s'est déplacé vers la construction de "narrations biologiques" uniques autour de sous-populations cellulaires spécifiques, telles que l'élucidation de leurs voies de signalisation classiques ou de leurs mécanismes de régulation métabolique. À ce stade, le rôle de l'épigénomique est devenu de plus en plus crucial.

Intégration du séquençage unicellulaire et de l'épigénomique

Le flux de travail typique pour intégrer le séquençage unicellulaire avec l'épigénomique implique généralement les étapes suivantes :

Identification de sous-populations cellulaires spécifiques :

Le séquençage unicellulaire est utilisé pour définir les sous-populations de cellules cibles pour l'étude.

Exploration des facteurs épigénétiques :

Les facteurs épigénétiques spécifiquement exprimés au sein des sous-populations identifiées sont mis en évidence.

Analyse différentielle (optionnelle) :

Une analyse comparative est réalisée entre la sous-population cible et d'autres sous-populations cellulaires afin d'identifier les variations dans l'expression des facteurs épigénétiques.

Enrichissement des cellules ciblées :

Des techniques telles que le tri ou l'enrichissement sont utilisées pour isoler la sous-population spécifique de cellules, permettant une analyse épigénomique approfondie.

Le rôle de l'épigénomique dans la recherche sur les cellules uniques

L'épigénomique peut être considérée comme le "régulateur en amont" de l'expression génique, semblable à la source d'une rivière qui gouverne les processus en aval. Les facteurs épigénétiques sont généralement limités en nombre mais sont des régulateurs cruciaux des fonctions cellulaires. Les principaux facteurs épigénétiques comprennent :

• Facteurs de transcriptionComposés de seulement quelques centaines de facteurs, ces protéines sont essentielles à la régulation de l'expression génique.
• Modificateurs et démodificateurs d'histonesImpliquant des dizaines d'enzymes, celles-ci jouent des rôles centraux dans le remodelage de la chromatine.
• Modificateurs d'ARN (par exemple, régulateurs m6A)Une poignée d'enzymes modulent les modifications de l'ARN, avec le m6A étant un exemple prominent.
• Méthyltransférases de l'ADNUn nombre limité d'enzymes clés, généralement moins de vingt, régule la méthylation de l'ADN.

Le nombre limité de ces facteurs épigénétiques les rend essentiels dans la régulation cellulaire, et ils servent souvent de moteur aux publications de recherche à fort impact. En tant que tel, ils constituent un cadre central pour le développement de stratégies de recherche efficaces qui peuvent faciliter la publication d'articles de haute qualité et de haut niveau.

Figure 3 : Stratégie de recherche épigénomique conventionnelle

Lorsqu'elles sont combinées avec le séquençage à cellule unique, les stratégies de recherche deviennent :

Figure 4 : Modèle de recherche du séquençage épigénomique à cellule unique

Cette figure illustre le modèle de recherche pour le séquençage épigénomique à cellule unique, qui intègre le séquençage à cellule unique avec l'épigénomique pour analyser les changements épigénétiques au niveau cellulaire.

Figure 5 : Cadre global et conception conceptuelle de la recherche épigénomique basée sur le séquençage à cellule unique

Cette figure fournit le cadre complet et le design de recherche pour l'épigénomique basé sur le séquençage à cellule unique, mettant en évidence l'approche innovante et le cadre conceptuel de la combinaison de ces deux domaines pour des insights plus profonds.

La combinaison du séquençage unicellulaire et de l'épigénomique a émergé comme un "partenariat doré" dans la recherche scientifique à fort impact et représente une nouvelle voie avec un potentiel d'innovation substantiel. Le cadre et l'approche de recherche basés sur le séquençage unicellulaire peuvent être clairement observés dans le diagramme ci-dessus.

Références:

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