Étude d'Association à l'Échelle du Génome : Introduction, Méthodes et Application

Introduction aux études d'association à l'échelle du génome

Les Instituts nationaux de la santé définissent un Étude d'association à l'échelle du génome comme "une étude de la variation génétique commune à l'ensemble du génome humain dans le but d'identifier des associations génétiques avec des traits observables." Bien que les études de liaison familiale et les études avec des dizaines de milliers de gènes basés SNPs évaluer la variation génétique à travers le génome, la définition des National Institutes of Health nécessite une densité et une sélection adéquates de marqueurs génétiques pour capturer une grande proportion de variants communs dans la population étudiée, quantifiée chez un nombre suffisant d'individus pour donner une puissance suffisante pour détecter des variants d'effet modeste.

L'objectif de cette discussion est d'examiner des études qui tentent d'analyser au moins 100 000 SNPs choisis pour servir de substituts au plus grand nombre possible de SNPs. Une étude GWA typique est divisée en quatre sections : (1) un grand nombre de personnes atteintes de la maladie ou du trait d'intérêt, ainsi qu'un groupe de contrôle approprié ; (2) isolement de l'ADN, génotypage et analyse des données pour garantir une haute qualité de génotypage ; (3) tests statistiques pour les associations entre les SNPs qui passent les seuils de qualité et la maladie/le trait ; et (4) réplication des associations détectées dans une population d'échantillons séparée ou examen expérimental des implications fonctionnelles.

Figure 1. Un aperçu rapide de l'étude d'association à l'échelle du génome. (Tam, 2019)

Méthodes utilisées dans les études d'association à l'échelle du génome

Le design cas-témoins, qui compare deux grands groupes de personnes, un groupe témoin sain et un groupe cas malade, est l'approche la plus courante utilisée dans les études d'association à l'échelle du génome (GWA). La majorité des SNPs communs connus sont génotypés chez les membres de chaque groupe. Le nombre exact de SNPs varie en fonction de la technologie de génotypage, mais il est généralement d'un million ou plus. La fréquence allélique de chacun de ces SNPs est ensuite comparée entre les groupes cas et témoins pour voir s'il existe une différence significative. Le rapport de cotes est l'unité fondamentale pour rapporter les tailles d'effet dans de telles situations. Le rapport de cotes est le ratio de deux cotes, qui dans les études GWA sont les cotes d'un cas pour les personnes qui ont un allèle spécifique et les cotes d'un cas pour les personnes qui n'ont pas cet allèle.

L'évaluation des données phénotypiques quantitatives, telles que la taille ou les concentrations de biomarqueurs, ou même l'expression des gènes, est une alternative courante aux études GWA cas-témoins. Des statistiques alternatives pour les modèles de pénétrance dominante et récessive peuvent également être utilisées. Des logiciels de bioinformatique tels que SNPTEST et PLINK, qui prennent en charge bon nombre de ces statistiques alternatives, sont couramment utilisés pour les calculs. L'effet des SNP individuels est au centre des GWAS. Des interactions complexes entre deux SNP ou plus, connues sous le nom d'épistasie, peuvent également jouer un rôle dans les maladies complexes. Identifier des interactions statistiquement pertinentes dans les données GWAS est difficile sur le plan computationnel et statistique en raison du nombre potentiellement infini d'interactions.

Applications des études d'association à l'échelle du génome

Les études d'association génomique (GWA) analysent des centaines de milliers de polymorphismes mononucléotidiques (SNP) et les lient à des conditions cliniques et à des traits mesurables en utilisant des technologies de génotypage à haut débit. Depuis 2005, les études GWA ont classé et répliqué près de 100 loci pour autant que 40 maladies et traits communs, dont beaucoup dans des gènes initialement non soupçonnés de jouer un rôle dans la maladie étudiée, et certains dans des zones génomiques ne contenant aucun gène connu. Les études GWA représentent un progrès significatif dans la découverte de variantes génétiques causant des maladies, mais elles présentent également des inconvénients importants, tels que le potentiel de résultats faussement positifs et faussement négatifs, ainsi que des biais liés à la sélection des participants à l'étude et aux erreurs de génotypage. Bien que les applications des résultats des GWA en matière de prévention et de traitement soient actuellement en cours, ces études servent principalement d'outil de découverte précieux pour analyser la fonction génomique et clarifier les mécanismes physiopathologiques.

Références :

1. Dixon AL, Liang L, Moffatt MF, et al.Une étude d'association à l'échelle du génome sur l'expression génique globale. Génétique de la nature. octobre 2007 ; 39(10).
2. Zhang H, Wang Z, Wang S, Li H. Progrès des études d'association à l'échelle du génome chez les animaux domestiques. Journal des sciences animales et de la biotechnologieDécembre 2012 ; 3(1).
3. Pearson TA, Manolio TA. Comment interpréter une étude d'association à l'échelle du génome. Jama2008 Mar 19;299(11).
4. Tam V, Patel N, Turcotte M, et al.Avantages et limites des études d'association à l'échelle du génomeNature Reviews Genetics. Août 2019 ; 20(8).