Les problèmes auto-immuns pourraient être liés à un chromosome X supplémentaire chez les femmes.

12 décembre 2019

Des chercheurs ont découvert une explication possible pour laquelle les maladies auto-immunes sont plus fréquentes chez les femmes. La recherche, publiée dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, États-Unis, basée sur des modèles murins, a montré que le double chromosome XX chez les femmes pourrait en être la cause.

Les femmes ont généralement des réponses immunitaires plus robustes aux antigènes propres et étrangers par rapport aux hommes. Cette réponse immunitaire plus forte est observée chez différentes espèces et suggère qu'il existe un mécanisme fondamental sous-jacent à son développement. Naturellement, on pourrait supposer que cela constitue un avantage, car les femmes peuvent mieux faire face aux effets secondaires des vaccins et des infections que les hommes. Cependant, cela peut également entraîner une réponse immunitaire hyperactive et conduire à une gamme de maladies auto-immunes.

Les femelles ont deux chromosomes X ; un de chaque parent. Les mâles n'ont qu'un seul chromosome X provenant de leur mère. Pour prévenir une double expression, un chromosome X est inactivé de manière aléatoire chez les femelles durant les premières étapes en tant qu'embryon. Cette inactivation bloque l'expression de la plupart des gènes sur le chromosome X supplémentaire, utilisant la méthylation de l'ADN pour signaler au reste de la cellule que ce chromosome ne doit pas être lu. Environ 15 % des gènes sur le chromosome X peuvent contourner ce processus d'inactivation et entraîner une expression plus élevée des gènes X chez les femelles (XX) par rapport aux mâles (XY).

L'étude a utilisé des souris avec des génotypes XX et XY–. La région déterminant le sexe (SRY) du chromosome Y a été supprimée, de sorte que les souris XY– étaient des femelles gonadiques. Cela a permis aux chercheurs d'étudier les différences entre XX et XY sans l'effet des hormones sexuelles. Dans l'étude, un groupe de cinq gènes sur le chromosome X, Msl3, Prps2, Hccs, Tmsb4x et Tlr7, tous liés au système immunitaire, a été trouvé exprimé davantage chez les souris mâles. Cela est étrange car même si les femelles ont deux XX dont un est silencieux, ces gènes étaient exprimés davantage chez les mâles avec un seul X. Cela pourrait être dû à une méthylation différentielle des gènes X, avec une plus grande méthylation sur le X paternel par rapport au X maternel.

Avec les 15 % de gènes qui peuvent échapper à ce processus de méthylation, une réponse pro-inflammatoire possible pourrait être favorisée chez les femelles en raison de l'expression accrue de ces gènes liés à l'immunité sur le chromosome X. Deux gènes de déméthylation du chromosome X connus pour échapper à l'inactivation du X, Kdm6a et Kdm5c, ont montré une expression accrue chez les XX par rapport aux XY–.

D'autres études antérieures sur les chromosomes humains ont découvert que l'inactivation de l'X est incomplète dans les cellules T et B du système immunitaire, ce qui pourrait jouer un rôle dans le développement des maladies auto-immunes.

Trouver les régulateurs de la méthylation dans l'inactivation de l'X pourrait fournir de nouvelles cibles pour le développement de médicaments afin de réduire les réponses immunitaires des femmes et de traiter les maladies auto-immunes. Davantage de recherches doivent être menées pour comprendre pleinement les mécanismes en jeu ici, mais il semble que le chromosome X joue un rôle majeur dans cette inégalité auto-immune.