Déverrouiller la maladie d'Alzheimer : Comment le LncRNA MEG3 éclaire la vulnérabilité neuronale humaine

La maladie d'Alzheimer, également connue sous le nom de "démence", est la condition neurodégénérative la plus répandue. Les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer présentent généralement des symptômes tels qu'un déclin de la mémoire, une capacité d'apprentissage diminuée, une instabilité émotionnelle et une perte des compétences motrices. Ces défis rendent les soins personnels particulièrement difficiles, imposant un fardeau considérable non seulement aux personnes touchées, mais aussi à leurs familles et à la société dans son ensemble.

Un article récent, présenté dans Science, a mis en lumière un possible contributeur à la maladie d'Alzheimer chez les humains : l'ARN long non codant-MEG3. Cette étude a présenté des preuves convaincantes, soulignant une distinction entre les neurones humains et ceux des souris lorsqu'ils étaient transplantés dans des modèles murins de la maladie d'Alzheimer. Fait frappant, seuls les neurones humains ont montré des changements pathologiques liés à la maladie d'Alzheimer, tels que des enchevêtrements neurofibrillaires et une apoptose nécrotique neuronale.

De plus, la recherche a révélé une forte régulation positive de lncARN non codant MEG3 dans les neurones humains affectés par les lésions de la maladie d'Alzheimer. Fait remarquable, lorsque MEG3 a été régulé à la baisse par des interventions pharmacologiques ou génétiques, cela a conduit à la récupération de la perte neuronale dans les neurones humains xénogreffés. Cette découverte souligne non seulement la vulnérabilité unique des neurones humains à la maladie d'Alzheimer, mais suggère également des pistes prometteuses pour de potentielles interventions thérapeutiques dans la lutte contre cette condition débilitante.

Les plaques de bêta-amyloïde (Aβ), les enchevêtrements de fibres neuroprogenitrices, la neurodégénérescence vacuolaire granulaire (GVD) et la perte neuronale représentent des caractéristiques pathologiques communes associées à la maladie d'Alzheimer. Bien que des modèles murins aient traditionnellement été utilisés pour étudier cette condition, ils sont souvent induits artificiellement, ce qui pose des défis pour élucider l'interconnexion de ces caractéristiques pathologiques.

Un nouveau modèle révèle des développements neuronaux prometteurs.

Dans cette récente recherche, l'équipe a réalisé des avancées significatives dans un modèle de xénogreffe précédemment établi utilisant des souris Nod-SCID. Ils ont accompli cela en employant un fond génétique immunosuppresseur Rag2-/- (Rag2tm1.1Cgn) et en introduisant un gène knock-in AppNL-G-F (Apptm3.1Tcs/Apptm3.1Tcs) pour induire une pathologie Aβ. Les chercheurs ont ensuite procédé à la transplantation de cellules progénitrices neuronales (NPCs) dérivées de cellules souches humaines dans les cerveaux de ces souris présentant des dépôts d'Aβ, ce qui a abouti à une intégration réussie et au développement de épines dendritiques neuronales.

Remarquablement, seulement deux mois après la transplantation, les neurones xénogreffés présentaient déjà certaines caractéristiques associées aux marqueurs neuronaux matures (NEUN, MAP2) et aux marqueurs corticaux (CTIP2, SATB2, TBR1, CUX2).

MEG3 active la nécroptose dans des xénogreffes de neurones humains modélisant la maladie d'Alzheimer. (Sriram et al., 2023)

Régulation à la hausse de l'ARN non codant à longue chaîne spécifique aux neurones MEG3

Un examen du transcriptome a révélé une régulation à la hausse remarquable de l'ARN non codant à longue chaîne (lncRNA) connu sous le nom de gène exprimé par la mère spécifique des neurones 3 (MEG3), avec une augmentation d'environ dix fois observée dans les neurones humains affectés. Fait intéressant, cet lncRNA spécifique aux neurones a également montré une régulation à la hausse de 2 à 3 fois chez les individus diagnostiqués avec la maladie d'Alzheimer.

MEG3 active la nécroptose dans des xénogreffes de neurones humains modélisant la maladie d'Alzheimer. (Sriram et al., 2023)

Des recherches supplémentaires ont démontré qu'in vitro, l'expression excessive de MEG3 entraînait le déclenchement de l'apoptose nécrotique dans les neurones humains. À l'inverse, la réduction de MEG3 par des méthodes pharmacologiques ou par la manipulation génétique des kinases interagissant avec les récepteurs (RIPK1, RIPK3) ou des protéines de type domaine structural de kinase à spectre mixte (MLKL) empêchait l'apoptose nécrotique dans les neurones humains. Cette intervention a également réussi à prévenir la perte de cellules neuronales dans le modèle animal de xénogreffe.

L'ARN non codant long MEG3 active la nécroptose neuronale dans la maladie d'Alzheimer. (Sriram et al., 2023)

En résumé, les résultats de cette étude récente soulignent que la pathologie Aβ a la capacité de déclencher une apoptose nécrotique dans les neurones humains, avec l'augmentation significative de MEG3 jouant un rôle crucial. Par conséquent, la réduction de la perte neuronale dans la maladie d'Alzheimer peut être réalisée par la régulation à la baisse de l'expression de MEG3 ou l'inhibition des voies nécro-apoptotiques. Cette découverte introduit une nouvelle cible et une stratégie potentielle pour aborder la maladie d'Alzheimer, tant en termes de prévention que de traitement.

Référence :

1. Sriram Balusu et al., MEG3 active la nécroptose dans des xénogreffes de neurones humains modélisant la maladie d'Alzheimer. Science 381, 1176-1182 (2023).