L'application du transcriptome dans la révélation des mécanismes de la maladie

Le transcriptome est un ensemble de tous les ARN transcrits par une espèce, un tissu ou une cellule spécifique dans un état physiologique donné, y compris les ARN messagers (ARNm) et les ARN non codants. Le séquençage du transcriptome permet d'obtenir rapidement un profil d'expression des ARNm ; sur la base de la séquence mesurée, une analyse précise de la séquence et des informations structurelles des transcrits, telles que les SNP et l'épissage variable, peut être réalisée simultanément.

Le transcriptome unicellulaire utilisé pour révéler la spécificité tissulaire.

Les cellules endothéliales (CE) présentent une hétérogénéité fonctionnelle significative, en fonction des vaisseaux sanguins et des tissus dans lesquels elles se trouvent. Bien que le transcriptome puisse porter l'empreinte de ces différences fonctionnelles, les voies et les réseaux soutenant l'hétérogénéité des CE ne sont pas encore complètement clairs. Les chercheurs ont examiné les données de séquençage du transcriptome provenant de CE de souris spécifiques aux tissus générées par le Table de la souris consortium en enquêtant sur la base transcriptomique de la spécificité des cellules endothéliales (CE). Des données de transcriptome de CE uniques ont été extraites de 12 organes (tissu adipeux, aorte, cerveau, diaphragme, cœur, rein, foie, poumon, sein, pancréas, muscle squelettique et trachée) grâce aux résultats d'annotation, et il y avait suffisamment de CE pour une analyse en aval. Ces cellules présentent toutes une forte expression génique endothéliale, y compris Pecam1, Cdh5, Tie1 et Egfl7, avec la plus faible expression génique dans les neurones, les reins et les tissus pulmonaires. Plus important encore, les chercheurs ont identifié de nouveaux marqueurs des CE spécifiques aux tissus et des voies de signalisation qui pourraient être impliquées dans le maintien de leur identité. Le sexe est une source importante d'hétérogénéité du transcriptome endothélial. Ils ont découvert que Lars2 est un gène fortement enrichi dans les cellules endothéliales des souris mâles. Les résultats ont révélé que les marqueurs des CE cardiaques et pulmonaires chez les souris étaient conservés chez les CE du cœur et des poumons humains fœtaux. De plus, cette étude a identifié des interactions angiocrines potentielles entre les CE spécifiques aux tissus et d'autres types cellulaires en analysant les motifs d'expression des ligands et des récepteurs.

Transcriptome unicellulaire des cellules endothéliales dans 12 organes majeurs extraits de la Table de la Souris jeu de données

Analyses d'enrichissement des voies et de prédiction des relations angiocrines

Le transcriptome est utilisé pour explorer le mécanisme évolutif du cancer.

Comprendre les causes des différences entre les cellules cancéreuses est crucial pour comprendre l'évolution des tumeurs, ce qui peut nous fournir davantage d'idées et de stratégies de traitement. Des études précédentes ont montré que la plupart de ces différences proviennent du transcriptome. Dans le modèle murin de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), la plasticité du transcriptome a été prouvée comme étant la base de l'hétérogénéité intratumorale (ITH). Auparavant, les différences d'expression génique pouvaient être obtenues en utilisant le transcriptome des données de séquençage d'ARN. Le transcriptome est impliqué comme une source significative de diversité phénotypique dans les analyses de 947 zones tumorales, englobant à la fois des maladies primaires et métastatiques, ainsi que 96 échantillons de tissus normaux adjacents aux tumeurs. Au cours de l'évolution des tumeurs, les schémas de sélection positive et négative sont corrélés avec les niveaux d'expression génique et l'ITH. Les chercheurs observent une expression allélique spécifique indépendante du nombre de copies, liée à un dysfonctionnement épigénomique. L'expression allélique spécifique peut également entraîner une évolution parallèle génomique-transcriptomique, qui converge sur la disruption des gènes cancéreux. L'étiologie des altérations d'ARN à base unique est liée à l'activité des enzymes d'édition de l'ARN ADAR et APOBEC3A, permettant aux chercheurs d'identifier une activité APOBEC auparavant inconnue dans les malignités. Les chercheurs ont combiné plusieurs techniques d'apprentissage automatique pour caractériser le transcriptome de deux tumeurs métastatiques primaires. Ces techniques relient le potentiel des graines métastatiques au contexte évolutif de la mutation et de l'augmentation de la prolifération dans la région de la tumeur primaire. Ces résultats soulignent l'interaction entre le génome et le transcriptome dans l'influence de l'ITH, de l'évolution du cancer et de la métastase. Dans l'ensemble, cette étude suggère que ces traitements favorisent l'évolution tumorale et l'hétérogénéité intratumorale. En même temps, elle a démontré l'application de l'ADN tumoral circulant détectable dans la détection du cancer du poumon et identifié des facteurs qui prédisent quelle partie de la tumeur conduira à une récidive.

Diversité d'expression dans la cohorte TRACERx 421

ASE dans le NSCLC

Paysage transcriptionnel des régions tumorales ensemencées

Jusqu'à présent, le séquençage du transcriptome et le profilage de l'expression deviennent rapidement une méthode irremplaçable pour diverses études, y compris la recherche sur l'homme, les animaux et les plantes, qui peut identifier de manière plus précise et rapide des cellules rares et nouvelles dans les tissus de manière sans précédent. De plus, avec des informations sur l'expression des gènes, les métabolites, la communication intercellulaire et le paysage spatial aux niveaux de l'ARNm et des protéines, il est possible de relever les défis de la composition et de la fonction cellulaire dans la santé et la maladie.

Références:

1. Paik, David T et al."Le séquençage de l'ARN à cellule unique révèle des signatures transcriptomiques uniques des cellules endothéliales spécifiques aux organes." Circulation vol. 142,19 (2020) : 1848-1862.
2. Martínez-Ruiz, Carlos et al. "Évolution génomique et transcriptomique dans le cancer du poumon et les métastases." Nature vol. 616,7957 (2023) : 543-552.