Découverte de la résistance aux médicaments dans le cancer : Perspectives issues du séquençage de l'ADNct

Séquençage de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) dans la recherche sur le cancer

Actuellement, malgré l'approbation de plusieurs thérapies ciblées pour le traitement des tumeurs solides, le défi de la résistance acquise persiste, diminuant considérablement leur efficacité. Bien que l'analyse à haut débit des échantillons de tissu tumoral puisse révéler des schémas de résistance polyclonale, les biopsies prélevées après l'émergence de la résistance sont moins pratiques et ne parviennent pas à capturer la diversité génétique au sein des patients. Dans cet article, les auteurs se penchent sur la caractérisation des mécanismes de résistance médicamenteuse secondaire chez les patients atteints de cancer. Ils emploient technologie de séquençage de nouvelle génération analyser l'ADN tumoral circulant (ctDNA), mettant en avant l'immense potentiel de séquençage de l'ADN circulant dans l'orientation des approches thérapeutiques et l'amélioration de la précision pronostique dans la pratique clinique.

L'avènement des thérapies ciblées a révolutionné les soins aux patients atteints de tumeurs. Notamment, les premiers efforts ciblaient les récepteurs hormonaux, tandis que les thérapies plus récentes se concentrent sur les kinases mutées ou surexprimées. Ces avancées ont eu un impact positif sur le pronostic des patients dans divers types de tumeurs, tels que le cancer du poumon non à petites cellules, le mélanome et le cancer colorectal. Cependant, le problème prévalent de la résistance acquise, qui émerge souvent après des mois, voire des années de traitement, pose un défi redoutable. Les mécanismes clés derrière cette résistance impliquent des altérations secondaires dans la cible médicamenteuse et des mutations dans des composants alternatifs de la voie de signalisation induite par les oncogènes. Malgré leur importance, la véritable incidence de ces mécanismes et leur impact sur les résultats des patients restent insaisissables.

Séquençage de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) émerge comme un outil clé pour le profilage génomique du cancer en raison de son application répandue, de sa reproductibilité et de sa faisabilité. En fournissant des cibles mutationnelles exploitables pour les patients confrontés à la résistance médicamenteuse, le séquençage de l'ADN circulant (ctDNA) représente une voie prometteuse pour faire progresser la médecine de précision en oncologie.

Modifications dans la caractérisation globale et la résistance aux médicaments

Dans l'examen de la cohorte STING, les chercheurs ont utilisé le profilage moléculaire de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) pour examiner la prévalence des aberrations génomiques liées à la résistance acquise aux médicaments et leur impact sur les perspectives pronostiques des patients recevant une thérapie ciblée à des stades avancés. En comparant séquençage de l'ADN libre circulant (cfDNA) Des données avec des séquences de tissus tumoraux prétraitement, l'étude visait à identifier les mécanismes potentiels responsables de la résistance acquise.

Un total de 626 patients atteints de cancer avancé, inscrits dans le programme de profilage moléculaire institutionnel (STING, NCT04932525) et soumis à une thérapie ciblée, ont été évalués de manière exhaustive pour dériver des profils moléculaires basés sur le profil ctDNA. Parmi ces patients, 193 (31 %) ont été identifiés comme ayant au moins une altération de résistance précédemment validée, avec 86 patients (14 %) présentant plus d'une altération de résistance détectable. Cette découverte souligne l'hétérogénéité tumorale inhérente associée à la résistance acquise.

De plus, les patients présentant au moins une altération détectable de ctDNA ont connu une survie globale (SG) significativement réduite par rapport à ceux dépourvus de tout mécanisme de résistance—16,2 mois (IC 95 % 14,8-18,3) contre 10,2 mois (6,5-13,9) (p < 0,001). Ces résultats soulignent la pertinence clinique du profilage de ctDNA dans la découverte des mécanismes de résistance et ses implications potentielles pour les résultats des patients dans le contexte de la thérapie ciblée pour les cancers à un stade avancé.

Incidence des altérations émergentes de ctDNA chez les patients atteints de cancer avancé et traités par thérapie ciblée. (Bayle et al., 2023)

Référence:

1. Bayle, A., Belcaid, L., Palmieri, LJ. et al. Paysage de l'ADN tumoral circulant et impact pronostique de la résistance acquise aux thérapies ciblées chez les patients atteints de cancer : une étude du centre national de médecine de précision (PRISM). Cancer Mol 22, 176 (2023).