Le séquençage génomique ouvre une nouvelle ère de recherche sur le diabète de type 2.

Le diabète sucré de type 2 (DT2) est une maladie courante principalement causée par une résistance à l'insuline et/ou une hypersecrétion d'insuline. Des études génétiques utilisant l'analyse de liaison et des approches de gènes candidats ont identifié un ensemble initial de loci associés au DT2. Au cours de la dernière décennie, avec l'augmentation des tailles d'échantillons, des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont identifié 144 variantes génétiques dans 129 motifs associés au DT2.

Le séquençage génomique et transcriptomique ainsi que l'analyse des études d'association à l'échelle du gène peuvent non seulement identifier plusieurs variantes génétiques associées au diabète de type 2, mais aussi détecter l'effet des médicaments contre le DT2 sur l'expression spécifique des gènes, etc., ce qui peut contribuer aux études pharmacogénomiques, au développement de médicaments et de régimes thérapeutiques personnalisés.

Une étude à l'échelle du génome révèle des marqueurs génétiques pour le diabète de type II chez les personnes d'ascendance européenne.

Des chercheurs ont réalisé une méta-analyse d'études d'association à l'échelle du génome (GWAS) avec environ 16 millions de variants génétiques chez 62 892 cas de diabète de type 2 (T2D) et 596 424 témoins européens. Ils ont identifié 139 variants communs et 4 variants rares associés au T2D, dont 42 (39 variants communs et 3 variants rares) n'avaient pas été identifiés dans des études précédentes. L'intégration des données d'expression génique provenant du sang avec les résultats des GWAS a permis de clarifier 33 gènes fonctionnels du T2D, dont 3 pourraient être ciblés par des médicaments approuvés.

De plus, les auteurs ont combiné les résultats de la méta-analyse GWAS avec des données d'expression génique et de méthylation de l'ADN pour identifier des gènes qui pourraient être associés à la fonction du T2D et pour inférer les mécanismes possibles par lesquels les variants génétiques affectent le risque de T2D à travers la régulation génique de la méthylation de l'ADN.

Priorisation des gènes et des éléments régulateurs au locus TP53INP1 pour le T2D (Xue A) et al. 2018)

Une étude d'analyse à l'échelle du génome révèle des marqueurs génétiques du diabète de type 2 chez les Asiatiques de l'Est.

Plus de 240 loci génétiques associés au diabète de type 2 (DT2) ont été identifiés dans l'analyse d'individus d'ascendance européenne. En analysant des données d'association à l'échelle du génome provenant de 23 études de cohorte de plusieurs pays et régions, y compris la Chine, la Corée, le Japon, Singapour et les Philippines, les chercheurs de cette étude ont identifié les gènes GDAP1, PTF1A, SIX3 et ALDH2, ainsi que des gènes affectant la différenciation musculaire et adipeuse, comme étant associés au risque de diabète. Ces résultats élargissent le nombre de variantes génétiques associées au diabète et soulignent l'importance d'étudier différentes lignées.

Les graphiques d'association régionale à trois loci associés au T2D avec les valeurs P d'association les plus fortes et plus de cinq signaux d'association distincts chez les individus d'Asie de l'Est (Spracklen C N) et al. 2020)

L'ANG analyse la variation génétique et les effets transcriptomiques de la metformine chez des individus atteints de diabète de type 2.

La metformine est un médicament antidiabétique relativement efficace et peu coûteux. Bien que la plupart des gens puissent tolérer la metformine, environ 30 % présentent encore des effets secondaires gastro-intestinaux légers et environ 5 % montrent une intolérance sévère, selon l'étude. En utilisant le séquençage ciblé de l'exome et le RNA-seq pour analyser les profils génétiques et transcriptomiques des individus atteints de diabète de type 2 recevant une monothérapie à base de metformine, les chercheurs ont découvert que le gène SLC22A4 est associé à une meilleure réponse au traitement par metformine et est impliqué dans le transport de la metformine dans l'intestin et l'absorption orale. L'identification des variantes du gène SLC22A4 devrait permettre de prédire la réponse au médicament.

Gènes exprimés de manière différentielle dans la population étudiée (Vohra M) et al. 2022)

Résumé

L'application des multi-omiques telles que le séquençage du génome et les études de transcriptomique sur des maladies complexes comme le diabète de type 2 et l'impact de l'analyse d'association génétique et de l'expression génique après l'administration de médicaments, qui est une partie importante de la pharmacogénomique. La pharmacogénomique offre des perspectives fascinantes pour améliorer les soins aux patients en optimisant le choix et le dosage des médicaments, en réduisant le risque d'événements indésirables et en mettant davantage en œuvre les principes de la médecine personnalisée.

Références :

1. Xue A, Wu Y, Zhu Z, et al. Des analyses d'association à l'échelle du génome identifient 143 variants de risque et des mécanismes régulateurs putatifs pour le diabète de type 2. Communications Nature, 2018, 9(1) : 1-14.
2. Spracklen C N, Horikoshi M, Kim Y J, et al. Identification des loci du diabète de type 2 chez 433 540 individus d'Asie de l'Est. Nature, 2020, 582(7811) : 240-245.
3. Vohra M, Sharma A R, Mallya S, et al. Implications des variations génétiques, de l'expression génique différentielle et de l'expression spécifique des allèles sur la réponse à la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2 naïfs de traitement. Journal d'Investigation Endocrinologique, 2022 : 1-14.