Données unicellulaires révélant la complexité des réponses immunitaires au SARS-CoV-2

Les résultats cliniques du SARS-CoV-2 présentent une variation substantielle entre les individus, les facteurs de risque englobant l'âge avancé, le sexe masculin, les comorbidités et la génétique de l'hôte, comme le soutiennent les recherches existantes.

Pour élucider l'influence de la sélection naturelle et du mélange historique des génomes sur la réponse immunitaire au SARS-CoV-2, une étude complète a été menée. L'équipe de recherche a constitué une cohorte de 220 individus représentant divers sexes et origines ancestrales. Ces individus ont subi un séquençage de sang périphérique à cellule unique, englobant des infections par le SARS-CoV-2 et le virus de la grippe A, ainsi que des sujets témoins appariés. Cela a abouti à un ensemble de données robuste d'un million de transcriptomes à cellule unique de haute qualité, révélant 22 types cellulaires distincts dans la moelle osseuse, ainsi que des cellules B, des cellules T CD4+, des cellules T CD8+ et des cellules tueuses naturelles (NK) au sein du profil immunitaire. Par la suite, l'étude a minutieusement examiné les effets distincts de la variation génétique et de la sélection naturelle sur les réponses immunitaires à travers une analyse approfondie des eQTL (loci de traits quantitatifs d'expression) et des dynamiques de sélection naturelle. Les résultats de cette recherche pionnière ont été publiés dans Nature.

Réponses des cellules individuelles de la population au SARS-CoV-2 et à l'IAV. (Aquino et al., 2023)

Hétérogénéité cellulaire dans l'infection latente par le cytomégalovirus varie selon différents contextes génétiques.

Des disparités significatives dans la composition cellulaire ont été observées parmi différents cohortes de fond génétique, avec une prédominance particulière des cellules NK. Notamment, un sous-ensemble de cellules NK de type mémoire représentait 55,2 % de la population de cellules NK chez les individus d'ascendance africaine, tandis que la proportion n'était que de 12,2 % chez les Européens. De plus, les donneurs africains présentaient des proportions plus élevées de monocytes CD16+ et de sous-populations de lymphocytes mémoire, y compris des cellules B mémoire, des cellules T CD4+ effectrices et des cellules T CD8+ effectrices ré-exprimant CD45RA.

Cependant, la force motrice derrière ces changements dans les fractions cellulaires n'a pas été attribuée à des facteurs génétiques, mais plutôt liée à une infection latente par le cytomégalovirus (CMV). Les chercheurs ont vérifié le statut sérologique du CMV (CMV+/-) des échantillons et ont constaté que les individus d'ascendance africaine étaient principalement CMV+ (99 %), contre seulement 31 % des Européens. Le statut CMV+ était corrélé à une proportion plus élevée de cellules NK de type mémoire et de cellules T CD8+ EMRA chez les Européens.

Les profils d'expression génique ont également montré des variations entre les populations, avec 898 et 652 gènes affichant des réponses différentielles suite à la stimulation par le SARS-CoV-2 et le virus de la grippe A (IAV), respectivement. Par exemple, le GBP7, qui est réactif à l'IFN, ainsi que le gène codant pour la protéine inflammatoire des macrophages MIP-3 CCL23, étaient significativement plus régulés à la hausse chez les Européens. Notamment, le gène CCL23 a montré une régulation spécifique des cellules myéloïdes en réponse à la stimulation par le SARS-CoV-2.

La composition cellulaire affecte les réponses transcriptionnelles aux stimuli viraux. (Aquino et al., 2023)

La sélection naturelle exerce une influence significative sur les variations des réponses immunitaires des populations.

Une analyse complète a révélé la présence de 1 616 eQTL (associés à 1 215 gènes) et de 180 reQTL (liés à 166 gènes) identifiés à l'aide des statistiques de ramification de population (PBS). Cette enquête visait à découvrir des liens entre les (r)eQTL et les signaux adaptatifs localisés à l'échelle du génome, avec 90 cas spécifiques à des groupes ancestraux particuliers.

Parmi les gènes associés aux (r)eQTLs adaptatifs, les chercheurs ont identifié des acteurs clés dans l'immunité antivirale médiée par l'interféron. Dans les populations africaines, des gènes comme DHX58 et TRIM14 ont été mis en avant, tandis que les Européens ont montré une signification dans ISG20, IFIT5, BST2 et IFITM2-3. Les Asiatiques de l'Est, quant à eux, ont montré une pertinence dans IFI44L et IFITM2.

L'étude a révélé des signaux d'adaptation rapide qui ciblaient les mêmes (IFITM2, IFIT5) ou différents (ISG20, IFITM3, TRIM14) eQTL dans des gènes hautement différenciés. Cela suggère la présence d'adaptations dupliquées en réponse à l'immunité antivirale médiée par l'interféron. Il est particulièrement intéressant de noter que 34 % des gènes exprimés différemment, déterminés génétiquement, dans les populations africaines et européennes ont montré des signaux d'adaptation rapide dans le contexte génétique européen.

De plus, en comparant ces résultats aux variantes néandertaliennes anciennes, les chercheurs ont observé que les haplotypes anciens avaient 1,4 à 1,5 fois plus de chances d'influencer l'expression génique dans l'état ancestral européen, tant avant qu'après l'exposition au SARS-CoV-2 ou à la stimulation par le virus de la grippe (IAV). Notamment, cet enrichissement était le plus prononcé dans les monocytes CD16+ stimulés par le SARS-CoV-2 chez les Européens, indiquant une préférence pour la rétention des haplotypes anciens qui modifient les réponses myéloïdes dans leurs génomes. Cette observation souligne la nature adaptative des allèles régulateurs néandertaliens.

Effets de la sélection naturelle sur la différenciation des populations des réponses immunitaires. (Aquino et al., 2023)

Expression différentielle et effets spécifiques à la population potentiellement induits par des facteurs génétiques

En utilisant des eQTL, notre analyse a révélé l'identification de 9 150 loci eQTL associés à 5 198 gènes distincts, dont 11 % présentaient des motifs spécifiques à l'ascendance. Parmi ceux-ci, 812 eQTL ont montré une spécificité de type cellulaire, avec 45 % d'entre eux étant principalement détectés dans les cellules myéloïdes. De plus, nous avons identifié 1 505 variantes de réponse stimulée par des virus, connues sous le nom de reQTL, liées à 1 213 gènes. Notamment, les bases génétiques de la réponse myéloïde ont montré une spécificité virale, avec des variations à travers les populations cellulaires.

Notre enquête sur les gènes exprimés différemment entre les populations et les gènes à effet différentiel a démontré que 56 % et 60 % d'entre eux, respectivement, étaient associés à au moins un eQTL. Cela suggère que les gènes présentant la variation la plus significative basée sur la population en matière d'expression différentielle et d'effets sont probablement influencés par un contrôle génétique, souvent lié à des loci à effet substantiel. Cela met en évidence la présence de différences entre les populations dans des sous-ensembles spécifiques de gènes. Par exemple, entre les Africains et les Européens, nous avons constaté qu'une seule variante avec une forte différenciation entre les populations pouvait expliquer 81 à 100 % de la variation de l'expression de GBP7.

Les eQTL et les reQTL contribuent au risque de COVID-19. (Aquino et al., 2023)

L'article offre des perspectives précieuses sur les facteurs influençant les variations des réponses immunitaires entre les individus et les populations. Il y parvient en s'appuyant sur des données unicellulaires provenant de divers antécédents génétiques, mettant en lumière les facteurs environnementaux, génétiques et évolutifs de ces variations. Cette application innovante de la méthodologie unicellulaire aux domaines de la génétique des populations et de l'immunité souligne son importance profonde dans la capture de l'intégralité de la diversité au sein de ces domaines.

Référence:

1. Aquino, Yann, et al. "Disséquer la variation de la population humaine dans les réponses unicellulaires au SARS-CoV-2." Nature (2023) : 1-9.