Construire un atlas complet du cancer pédiatrique avec des données transcriptomiques

Chaque année, environ 400 000 enfants dans le monde sont diagnostiqués avec un cancer. Les particularités des cancers pédiatriques, comparées à leurs homologues d'apparition adulte, ne sont pas encore entièrement comprises et ne peuvent pas être entièrement attribuées à des facteurs génétiques. Le séquençage du transcriptome offre des aperçus sur les schémas d'expression en cours des tumeurs, permettant une classification des tumeurs indépendamment du génome. Actuellement, la plupart des classificateurs basés sur le transcriptome sont des outils entièrement supervisés qui dépendent des marqueurs existants au sein de la tumeur, limitant leur capacité à capturer la variabilité phénotypique. Cependant, il est évident que des variations transcriptionnelles existent au sein des tumeurs, et même au sein de la même tumeur, ces différences peuvent donner lieu à des indicateurs pronostiques à la fois positifs et négatifs.

Un atlas complet du cancer pédiatrique

Nature Medicine a récemment publié un article intitulé "La transcriptomique multiscale permet la classification diagnostique du cancer de l'enfance." Dans cette étude, l'équipe de recherche a utilisé une méthode de clustering adaptative à l'échelle appelée RACCOON, qui utilise l'ARN-seq pour la classification non supervisée des sous-types de tumeurs. En appliquant RACCOON à une vaste collection de 13 313 transcriptomes, ils ont réussi à construire une carte complète du cancer de l'enfance comprenant 455 échantillons d'origines tumorales et non tumorales.

Les résultats ont révélé que les cancers pédiatriques présentent une plus grande diversité transcriptionnelle et maintiennent une flexibilité d'expression plus élevée par rapport aux cancers adultes. En s'appuyant sur les informations obtenues grâce à l'analyse RACCOON, les chercheurs ont développé un nouveau classificateur intégré basé sur un réseau de neurones convolutifs appelé OTTER. Fait remarquable, les résultats ont montré que les prédictions d'OTTER correspondaient au diagnostic clinicopathologique de 82 % des patients de la cohorte prospective. De plus, OTTER a apporté une clarté supplémentaire dans le diagnostic de 7 % des cas qui étaient auparavant ambigus.

Dans l'ensemble, cette étude éclaire la spécificité transcriptionnelle des cancers de l'enfance et valide avec succès un outil diagnostique prometteur pour tous les cancers.

Atlas transcriptionnel du cancer. (Comitani et al., 2023)

RACCOON : Fournir une classification précise du cancer

Une avancée dans la recherche sur le cancer pédiatrique a été réalisée par une équipe de scientifiques qui a développé une méthode pour simplifier l'analyse des données de séquençage du transcriptome tumoral et les organiser en une structure hiérarchique. Cette approche innovante permet une exploration plus approfondie des variations transcriptionnelles tant au sein qu'entre les classes de tumeurs, conduisant à la découverte de nouveaux sous-types de tumeurs. Pour ce faire, les chercheurs ont exploité la puissance de RACCOON, une technologie de pointe qui offre plusieurs avantages en termes de performance :

• Optimisation automatique : RACCOON optimise automatiquement les paramètres pour le filtrage à faible information, la réduction d'échelle et l'identification de clustering, minimisant ainsi le besoin de connaissances spécialisées sur des types de tumeurs spécifiques.
• Construction hiérarchique itérative : RACCOON construit des hiérarchies de manière indépendante de l'échelle et du jeu de données, fournissant un cadre flexible et complet pour l'analyse.

Protocole d'identification des sous-types tumoraux par ARN-seq. (Comitani et al., 2023)

En s'appuyant sur les hiérarchies générées par RACCOON, l'équipe de recherche a développé un classificateur CNN intégré de pointe appelé OTTER. OTTER démontre une précision exceptionnelle dans l'appariement des patients individuels aux classifications tumorales, surpassant la performance de tout modèle unique ou classificateur publié précédemment. En identifiant avec précision plusieurs composants tumoraux et de tissus normaux à partir d'échantillons cliniques, OTTER prend en compte la présence de diverses populations cellulaires, d'infiltrats stromaux ou immunitaires mélangés, et offre une représentation détaillée des sous-types tumoraux au sein d'une "lignée" tumorale donnée.

Notamment, OTTER maintient ses performances exceptionnelles à travers tous les types de cancer, même en présence de mélanges tumoraux multiples, de contamination normale élevée, de bruit technique et de séquençage peu profond. Impressionnant, il réalise un appariement tumoral fiable avec seulement quelques millions de lectures, fournissant des prédictions hautement cohérentes en quelques minutes.

En résumé, la mise en œuvre de RACCOON et d'OTTER a révolutionné la classification du cancer en fournissant des aperçus précis et complets sur le paysage moléculaire des cancers pédiatriques. Cette technologie révolutionnaire a le potentiel d'avancer considérablement notre compréhension des sous-types tumoraux et d'améliorer les stratégies de traitement personnalisées pour les patients.

Analyse de clustering des cancers pédiatriques utilisant RACCOON

Une nouvelle méthode de clustering, RACCOON, a été utilisée pour l'analyse des cancers pédiatriques. Cette technique a réussi à catégoriser un total de 13 313 échantillons, y compris des spécimens tumoraux et non tumoraux, en 455 catégories distinctes à travers 8 niveaux. Au sein du niveau le plus élevé, 26 types de tumeurs majeurs ont été identifiés, et subdivisés en 48 sous-types. Pour faciliter la compréhension de ces structures de classification, les chercheurs ont introduit un système de notation nommé PaWS.

Les scores PaWS ont révélé que quatre types de tumeurs principaux présentaient les valeurs les plus élevées, constituant une part significative de l'ensemble de la cohorte d'échantillons. Plus précisément, le groupe de leucémies pan, le carcinome épidermoïde, les tumeurs du système nerveux central et les sarcomes représentaient collectivement près de 39 % de tous les échantillons tumoraux. Fait intéressant, ces quatre types de tumeurs ont donné lieu à un total de 192 sous-types tumoraux.

Comme prévu, les tumeurs provenant de tissus similaires avaient tendance à se regrouper dans la classification de niveau supérieur. Cependant, les chercheurs ont fait une observation intrigante concernant un nouveau facteur influençant les différences transcriptionnelles, à savoir l'âge. Une distinction notable dans les types de cancer entre les cas adultes et pédiatriques était évidente. En fait, environ 85 % des cancers pédiatriques tombaient dans seulement 6 des 26 types de tumeurs de haut niveau. De plus, bon nombre de ces sous-types de cancer pédiatrique représentaient de nouvelles découvertes dans le domaine.

Référence :

1. Comitani, F., Nash, J.O., Cohen-Gogo, S. et al. Classification diagnostique du cancer de l'enfance utilisant la transcriptomique multiscale. Nat Med 29, 656–666 (2023).