L'analyse pan-cancer révèle que les variants structurels sont des contributeurs essentiels aux néoantigènes tumoraux.

Contexte

Dans le génome tumoral, les mutations somatiques ont la capacité de produire des protéines altérées qui déclenchent des réponses immunitaires contre les tumeurs. Ces protéines mutées se fragmentent en peptides et sont présentées sur des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Ces peptides distincts, appelés "néoantigènes", jouent un rôle crucial dans l'activité immunitaire anti-tumorale et ont émergé comme des cibles prometteuses pour une intervention thérapeutique. Bien que les investigations actuelles sur les néoantigènes se soient principalement concentrées sur variantes de nucléotides uniques (SNVs) et les mutations d'insertion/délétion (Indel), les variants structurels (SV) répandus ont été négligés. SVs sont omniprésents dans environ 94,9 % des tumeurs et possèdent le potentiel de générer des néoantigènes avec une ressemblance diminuée aux structures propres du corps, renforçant ainsi leur immunogénicité. En conséquence, les SV constituent une source significative de néoantigènes. Néanmoins, une analyse complète explorant le potentiel néoantigénique des SVs dans le cadre du pan-cancer reste un territoire inexploré.

À travers l'examen de 2 528 néoantigènes dérivés de variations structurelles à travers les génomes de 30 types de cancer différents, les chercheurs ont découvert une contribution substantielle et significative des variations structurelles au réservoir de néoantigènes. Cette recherche souligne que la quantité et la qualité des néoantigènes induits par des mutations peuvent capturer plus efficacement les dynamiques des interactions entre les tumeurs et le système immunitaire par rapport à la seule considération des néoantigènes spécifiques aux tumeurs. Ces résultats ont le potentiel d'améliorer la précision de la sélection des patients pour les approches immunothérapeutiques. En essence, cette étude comble une lacune dans la base de connaissances existante sur les néoantigènes et constitue un atout précieux pour l'avancement du développement de vaccins contre le cancer.

Néoantigènes dérivés de SV dans le cancer

En utilisant l'algorithme Neosv, l'équipe de recherche a évalué 2 528 ensembles de données génomiques tumorales englobant 30 types de cancer distincts, provenant à la fois de l'initiative PCAWG (Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes) de l'ICGC et de The Cancer Genome Atlas (TCGA). Leur analyse a révélé une variation significative dans le nombre médian de néoantigènes issus de variations structurelles (SV) à travers les différents types de cancer. Notamment, les néoantigènes dérivés des SV étaient particulièrement concentrés dans les cancers présentant une instabilité chromosomique accrue, notamment les cancers de l'ovaire et du sein, l'adénocarcinome œsophagien et l'adénocarcinome gastrique. En revanche, les cancers caractérisés par des génomes relativement stables, tels que les maladies hématologiques et la plupart des tumeurs cérébrales (à l'exception du glioblastome), présentaient une rareté de néoantigènes dérivés des SV.

De plus, les chercheurs ont classé les néoantigènes dérivés des SV en fonction de leurs attributs génomiques et fonctionnels, la majorité des SV générant des néoantigènes se situant dans la plage de taille de 1 kb à 1 Mb. Comme prévu, les SV impliquant des changements dans les séquences codantes représentaient une part substantielle de 82,4 % des néoantigènes. De plus, près de 68 % des néoantigènes étaient le résultat d'événements génomiques déséquilibrés, y compris des délétions et des duplications. D'une importance particulière, l'étude a identifié que, en dehors des SV s'étendant sur plusieurs gènes, les réarrangements impliquant un seul gène – un aspect souvent négligé dans les analyses de fusion de gènes – contribuaient à 41,2 % des nouveaux antigènes.

Antigènes néoantigènes dérivés de SV dans 2528 tumeurs. (Shi et al., 2023)

Les variants structurels, les SNV et les indels présentent un impact différentiel.

En plus des variants structurels (SV), les variants de nucléotides uniques (SNV) et les insertions/délétions (Indels) constituent deux autres origines génomiques principales des néoantigènes. En comparant ces types distincts de néoantigènes, les chercheurs ont observé une distribution presque exclusive des néoantigènes dérivés des SV, SNV et Indels. En termes de quantité, le nombre de néoantigènes générés par les SV par patient était comparable à celui des néoantigènes dérivés des Indels, mais nettement inférieur à ceux provenant des SNV. Cette différence dans les taux de néoantigènes a été attribuée à l'impact disruptif des SV sur les cadres de lecture ouverts (ORF), entraînant un taux de néoantigènes dérivés des SV considérablement plus élevé par rapport aux SNV et Indels.

Il convient de souligner que les SVs sont devenus la principale source de néoantigènes dans le léiomyosarcome osseux lisse (représentant 61,6 % des néoantigènes) et l'ostéosarcome (constituant 49,1 %). De plus, les SVs ont exercé une influence significative dans les cancers du sein (37,7 %) et de l'ovaire (37,1 %). Ces résultats soulignent le rôle substantiel joué par les SVs dans ces types de cancer spécifiques, mettant en avant leur contribution remarquable à la formation de néoantigènes.

Par la suite, les scientifiques ont comparé diverses mesures associées aux épitopes parmi les néoantigènes SV, Indel et SNV. Les résultats ont indiqué des variations négligeables en termes d'affinité de liaison, de stabilité de liaison ou de scores d'hydrophobicité entre les catégories de mutations. De plus, les néoantigènes dérivés des SVs ont montré une plus grande propension à se lier aux cellules T portant des récepteurs T cellulaires divers.

Comparaison du répertoire de néoantigènes dérivé des SV aux néoantigènes dérivés des SNV et des indels. (Shi et al., 2023)

Référence :

1. Shi, Yang, Biyang Jing et Ruibin Xi. "Analyse complète des néoantigènes dérivés de variations structurelles à travers les génomes entiers de 2528 tumeurs." Biologie des génomes 24.1 (2023) : 169.