Cartographie des Variantes Structurelles Oncogéniques dans le Cancer Gastrique Révèle 27 Sites Potentiels de Conduite

Le cancer gastrique (CG) est une forme de cancer répandue dans le monde, se classant comme le cinquième le plus commun. Comprendre les changements génétiques et épigénétiques associés aux facteurs de risque du cancer gastrique est crucial pour les thérapies ciblées. Des événements clés tels que les altérations d'ERBB2 et de VEGFA ont été identifiés comme des cibles thérapeutiques importantes. Des analyses génomiques approfondies du cancer gastrique ont révélé de multiples événements de conduite et processus mutationnels, y compris des signatures mutationnelles qui se rapportent à des facteurs géographiques, épidémiologiques et histologiques.

Bien que le rôle de variants structurels (VS) Dans le cancer gastrique, bien que leur reconnaissance soit établie, leurs motifs et mécanismes spécifiques ne sont pas encore entièrement compris. Certains SVs moteurs significatifs, tels que le gène de fusion CLDN18-ARHGAP et l'amplification de l'enhancer KLF5, ont été précédemment rapportés. Des études récentes ont examiné les motifs de variation structurelle (signatures SV ou signatures de réarrangement) à travers divers types de cancers humains. Cependant, ces études n'ont pas suffisamment exploré les contextes cliniques et épidémiologiques qui sous-tendent ces motifs.

Carte des Variants Structurels Oncogéniques

Une étude intitulée "Paysage des aberrations structurelles oncogéniques dans les génomes du cancer gastrique" a été publiée dans Nature Communications. Dans cette étude, les chercheurs ont mené une analyse complète de 170 cas de cancer gastrique pour examiner le paysage des aberrations structurelles oncogéniques dans les génomes du cancer gastrique. En examinant l'ensemble des génomes de ces cas, l'équipe a identifié six signatures de réarrangement distinctes (RS) et a localisé 27 sites SV potentiels de conducteur qui contribuent au développement du cancer gastrique. Les résultats éclairent les mécanismes génétiques complexes sous-jacents au cancer gastrique et offrent des perspectives précieuses pour les approches thérapeutiques futures.

Dans cette étude portant sur 170 génomes de cancer gastrique, les chercheurs ont découvert un total de 49 059 variations structurelles (SV). Ces SV comprenaient 22 179 suppressions, 11 234 répétitions en tandem, 8 534 inversions et 7 112 translocations. Les SV plus petits, d'environ 100 kilobases, impliquant des suppressions et des duplications en tandem, ont montré une fréquence allélique SV (SVAF) plus élevée, indiquant leur acquisition précoce. Les répétitions en tandem avec des variations de nombre de copies substantielles ont démontré une SVAF significativement plus élevée, affichant une tendance dépendante de la taille, ce qui suggère leur potentiel en tant que moteurs du cancer. D'autre part, les translocations ont présenté une SVAF moyenne plus basse par rapport aux autres types de SV, confirmant leur acquisition par hypométhylation à l'échelle du génome pendant la progression du cancer.

En utilisant le SVAF, les chercheurs visaient à identifier les SVs conducteurs à l'échelle du génome dans le cancer gastrique. Ils ont constaté que les points chauds de SV coïncidaient fréquemment avec des gènes à SVAF élevé associés aux oncogènes du cancer gastrique et aux gènes de fusion. De plus, des points chauds de répétitions en tandem et d'inversions à SVAF élevé ont été observés à des loci d'oncogènes connus comme ERBB2 et CCNE1, ainsi qu'à d'autres loci.

L'étude s'est spécifiquement concentrée sur ces deux types de SV et a identifié 27 segments génomiques comme des hotspots candidats de SV. Ces segments répondaient aux quatre critères suivants : 1) détectés dans plus de 5 % des cas ; 2) non situés dans des sites fragiles communs (CFS) ou des transposons actifs ; 3) contenant cinq cas ou plus avec un SVAF élevé (>0,4) ; et 4) le nombre de cas de SV avait des nombres de copies significativement plus élevés par rapport aux cas sans SV, indiquant des ratios accrus.

Variants structurels dans 170 génomes de cancer gastrique (CG). (Saito-Adachi et al., 2023)

Pour enquêter sur les aspects moléculaires et épidémiologiques de l'accumulation des SV, les chercheurs ont réalisé une analyse dans laquelle ils ont extrait des caractéristiques des SV qui représentaient les tendances des SV. L'étude a identifié six SV distincts, appelés RS, basés sur 80 caractéristiques de classification des SV Signal et d'autres catégories. Chaque RS affichait une distribution chromatique caractéristique.

En utilisant le clustering hiérarchique non supervisé, les chercheurs ont classé un total de 170 cas en sept sous-types de RS : RS1-6 et RS2/6. Six sous-types étaient composés d'un seul RS comme caractéristique principale, tandis que le dernier sous-type contenait à la fois RS2 et RS6. RS1 et RS4 étaient principalement composés de SV de type délétion. RS2 comprenait des SV petits et dispersés, RS6 consistait en SV grands et densément distribués, et RS3 présentait de grands chevauchements en tandem (allant de 1kb à 1mb) dans des régions caractérisées par une chromatine active. Les cas avec les sous-types RS6 et RS2/6 affichaient un pronostic moins favorable.

Signatures de réarrangement structural GC (RS). (Saito-Adachi et al., 2023)

Les clusters de SV, connus sous le nom de SVC, sont fréquemment observés dans les génomes cancéreux et sont liés à l'amplification des oncogènes. Dans le cancer gastrique, environ 36,6 % des SV forment 3 457 clusters de SV, avec des variations dans leur distribution selon les différents sous-types de RS. Au sein du sous-type RS2, moins de 20 % des SV appartiennent à des clusters de SV, tandis que les sous-types RS3 et RS6 présentent plus de 50 % de clusters de SV. Pour mieux comprendre ces clusters, les chercheurs ont classé les 3 457 clusters de SV en fonction de divers facteurs tels que le type de SV, la taille, la distribution et le SVAF. Ils ont également annoté les mécanismes moléculaires proposés.

Les résultats ont révélé que les clusters de SV similaires aux CFS étaient caractérisés par des délétions récurrentes de tailles variées au sein de la même région, accompagnées d'une diminution progressive du nombre de copies. Parmi les 793 clusters de SV similaires aux CFS, 38,9 % chevauchaient des segments de CFS validés documentés dans HumCFS. Notamment, les isoformes RS4 consistaient principalement en clusters de SV similaires aux CFS (83,3 %). En revanche, les clusters de SV de type rétrotransposon L1 étaient généralement situés à moins de 1,0 kb de l'élément LINE1 et étaient fréquemment observés dans les isoformes RS5 (24,9 %).

De plus, l'analyse a révélé d'autres clusters SV complexes qui n'ont pas pu être classés. Ces clusters présentaient des points de rupture avec un SVAF élevé aux bords de l'amplicon, tandis qu'un ensemble de SVAF plus faibles se regroupait à l'intérieur de l'amplicon. Dans certains cas, ces amplicons étaient interconnectés à des distances dépassant 2 Mb. Les chercheurs ont désigné les premiers comme des amplicons à auto-jointure et les derniers comme des amplicons assemblés. Le nombre de ces clusters SV complexes était corrélé au nombre de "SV à grande échelle agrégés" au sein de la signature RS6.

Classification moléculaire des clusters SV (SVC). (Saito-Adachi et al., 2023)

Résumé

Les chercheurs ont examiné l'ensemble du génome de 170 individus atteints de cancer gastrique et ont réussi à identifier des variations structurelles récurrentes (SV) qui pourraient potentiellement favoriser le développement du cancer gastrique. Leur attention s'est portée sur les duplications en tandem et les inversions qui ont conduit à une amplification segmentaire. À partir de cette analyse, ils ont identifié 27 zones chaudes, qu'ils ont ensuite classées en deux types : monotypique et multiplex.

Le type monotypique se caractérisait par des fusions de gènes, la disruption d'oncogènes et la duplication d'éléments régulateurs de gènes à un faible niveau. En revanche, le type multiplex est apparu à la suite d'une combinaison de différents types de SV, entraînant un niveau d'amplification du nombre de copies plus élevé. Dans ces cas, le nombre de SV variait considérablement et formait parfois des clusters de SV complexes. Ces clusters se caractérisaient par l'accumulation de SV subclonaux, qui s'amplifiaient progressivement par la réparation inexacte des cassures d'ADN double brin et la ségrégation des chromosomes. Ces caractéristiques distinctes indiquent un schéma de distribution spécifique des SV conducteurs.

Référence:

1. Saito-Adachi, Mihoko, et al. "Paysage des aberrations structurelles oncogéniques dans les génomes du cancer gastrique." Communications Nature 14.1 (2023) : 3688.