Le séquençage de l'exome révèle l'impact des mutations rares des gènes codants sur la fonction cognitive des adultes.

La fonction cognitive est un processus mental complexe qui comprend l'attention, la mémoire, la vitesse de traitement, la capacité spatiale, le langage et les compétences en résolution de problèmes, et il est difficile de l'évaluer isolément. Il a été démontré que la fonction cognitive des adultes est fortement influencée par la génétique. Études d'association à l'échelle du génome (GWAS) basé sur des variantes communes, ont désormais identifié près de 4 000 loci génétiques pour la fonction cognitive avec de petits effets individuels. De plus, les GWAS ont démontré un rôle génétique partagé entre la fonction cognitive et les troubles neurodéveloppementaux, et études d'exome à grande échelle des centaines de gènes potentiels. Cependant, en dehors des effets délétères du chargement de variantes de truncation protéique rares à l'échelle de l'exome (PTV), aucune étude n'a systématiquement examiné les effets des variantes codantes rares sur les phénotypes cognitifs dans les populations adultes.

Le séquençage de l'exome révèle des mutations génétiques sur la fonction cognitive des adultes.

Un article intitulé "L'impact de la variation génétique rare codant des protéines sur la fonction cognitive des adultes" a récemment été publié dans Nature GénétiquePour explorer davantage de gènes associés aux phénotypes cognitifs et mieux comprendre les gènes partagés entre la fonction cognitive et les troubles neurodéveloppementaux chez les adultes, l'équipe a analysé les données de séquençage de l'exome et de génotypage à l'échelle du génome provenant de 454 787 participants de la UK Biobank (UKB) et a examiné la fonction cognitive. Les résultats ont montré que la fonction cognitive chez les adultes est significativement affectée par des mutations dans des gènes rares codant des protéines et ont identifié huit gènes (ADGRB2, KDM5B, GIGYF1, ANKRD12, SLC8A1, RC3H2, CACNA1A et BCAS3) associés au phénotype cognitif adulte. De plus, l'architecture génétique rare de la fonction cognitive chevauche partiellement celle des troubles neurodéveloppementaux. Les chercheurs ont analysé la pertinence des variantes codantes rares pour la fonction cognitive et ont révélé la distribution de gènes uniques ayant un impact élevé sur la fonction cognitive dans la population adulte normale.

Les chercheurs ont annoté les données de séquençage de l'exome pour les variants de type PTV, les mutations non-sens et les mutations synonymes provenant de 454 787 participants du UKB et ont identifié des variants codants rares avec des fréquences alléliques mineures (MAF) < 10^-5, suivant des études précédentes sur l'exome pour des traits liés à la cognition. De plus, les chercheurs ont annoté tous les variants en fonction de l'intolérance des gènes à la perte de fonction (LoF) et aux mutations non-sens, analysant un total de 649 321 variants de troncation de protéines, 543 793 mutations non-sens et 30 603 887 mutations rares synonymes.

L'analyse a révélé que la charge mutationnelle PTV et missense à l'échelle de l'exome avait un effet délétère significatif sur la fonction cognitive, comme en témoignent une EDU plus faible, un RT plus long et des scores VNR plus bas. En analysant 397 434 échantillons EUR dans le UKB, les chercheurs ont identifié huit gènes associés à un ou plusieurs phénotypes cognitifs significatifs : KDM5B, ADGRB2, GIGYF1, SLC8A1, BCAS3, ANKRD12, RC3H2 et CACNA1A. Conformément aux attentes, les PTV dans ces huit gènes ont montré des effets délétères.

Impact de la charge exomique des variantes rares codant des protéines et découverte de gènes basée sur la charge des PTV pour EDU, RT et VNR dans des échantillons EUR du UKB. (Chen et al., 2023)

Pour évaluer systématiquement si la perte de fonction (LoF) de huit gènes cognitifs affecte des phénotypes autres que la fonction cognitive, les chercheurs ont réalisé une étude d'association phénotypique à l'échelle (PheWAS) de 3 150 phénotypes dans un échantillon non apparenté de l'UKB-EUR et ont découvert que six des huit gènes de la fonction cognitive étaient pléiotropes. Par exemple, le rare PTV dans KDM5B était non seulement fortement associé à trois phénotypes de fonction cognitive, mais il a également été montré qu'il était associé à la fonction musculaire, à des phénotypes squelettiques et au trouble bipolaire (TB).

Les chercheurs ont effectué une analyse PTV sur 13 011 ensembles de gènes dans la base de données de signatures moléculaires UKB et ont identifié 182, 66 et 56 ensembles de gènes significatifs pour EDU, RT et VNR, respectivement, qui se chevauchent fortement avec les caractéristiques des GWAS de la fonction cognitive, suggérant que des mutations rares et communes régulent la fonction cognitive par des mécanismes similaires. De plus, les chercheurs ont exploré la relation entre les variantes codantes rares et le risque polygénique de fonction cognitive basé sur des variantes communes. L'analyse a montré que les effets du PRS et des variantes codantes rares sont synergiques, les variantes codantes rares affectant l'EDU et le VNR en plus du PRS.

Les chercheurs ont mené une analyse d'exome à grande échelle des phénotypes de fonction cognitive dans la population adulte générale et ont découvert qu'une augmentation des PTV rares à l'échelle de l'exome était associée à une fonction cognitive inférieure et ont identifié huit gènes associés à la fonction cognitive chez les adultes. Les résultats de cette étude suggèrent qu'un sous-ensemble d'adultes dans la population normale présente une performance cognitive inférieure, causée par des défauts de gènes uniques. Un avantage particulier des études sur l'exome est que les gènes et mutations identifiés par des tests de mutations rares tendent à avoir des effets plus significatifs que les mutations communes identifiées à GWASCette étude fournit un nouveau point de départ pour analyser la fonction cognitive et les variantes génétiques rares dans les populations, et une meilleure compréhension de la façon dont les gènes et les mutations rapportés dans cette étude affectent la fonction cognitive et la base biologique des maladies associées est encore nécessaire à l'avenir.

Référence:

1. Chen, Chia-Yen, et al. "L'impact de la variation génétique rare codant pour des protéines sur la fonction cognitive des adultes." Nature Génétique (2023) : 1-12.