EWAS révèle des sites de méthylation associés à plusieurs maladies courantes.

Les études d'association à l'échelle du génome épigénétique (EWAS) offrent une approche efficace pour explorer la base génétique des maladies complexes et examiner la relation entre la méthylation des CpG et les résultats de santé associés. Les EWAS sur les maladies courantes impliquent généralement l'analyse de l'ADN du sang total et peuvent être classées en analyses de prévalence et d'incidence. Les études précédentes avaient des tailles d'échantillon limitées, souvent inférieures à 1000 individus, et se concentraient sur des conditions spécifiques, restreignant ainsi l'identification des sites de méthylation associés aux états pathologiques. Par conséquent, il existe un besoin pressant de EWAS à grande échelle qui englobent plusieurs états pathologiques au sein d'une seule population, fournissant des informations sur la pertinence de la méthylation de l'ADN sanguin en tant que marqueur périphérique pour les maladies courantes.

Une étude révolutionnaire intitulée « Analyse épigénomique basée sur le sang révèle des sites de méthylation liés à plusieurs maladies courantes » a récemment été publiée dans PLOS Medicine. Cette étude se concentre sur la méthylation de l'ADN, la modification épigénétique la plus importante et la plus étudiée des gènes. La méthylation de l'ADN se produit principalement aux sites de dinucléotides cytosine-phosphate-guanine (CpG) et joue un rôle vital dans divers aspects de la fonction cellulaire, de la structure des chromosomes, du développement embryonnaire, du vieillissement, de l'apparition des maladies et de l'interaction entre l'environnement et le génome. Comprendre les mécanismes et les fonctions de la méthylation de l'ADN détient un potentiel immense pour faire progresser la recherche sur la santé humaine et les maladies.

En réponse à ce besoin, l'équipe de recherche a réalisé une analyse EWAS complète sur la cohorte Generation Scotland (GS), qui comprenait 18 413 individus avec des données de méthylation de l'ADN disponibles. Leur étude a examiné l'association entre les différences de méthylation aux sites CpG et la prévalence de 14 états pathologiques, ainsi que l'incidence de 19 états pathologiques. Les résultats impressionnants ont identifié plus de 100 sites de méthylation CpG associés à la prévalence de quatre états pathologiques (cancer du sein, maladie rénale chronique, maladie cardiaque ischémique et diabète de type 2) et à l'incidence de deux états pathologiques (maladie pulmonaire obstructive chronique et diabète de type 2).

Conception de l'étude pour les analyses épigénomiques à l'échelle du génome sur les états pathologiques prévalents et incident dans Generation Scotland. (Hillary et al., 2023)

Analyse épigénomique de la prévalence de 14 maladies

La prévalence de 14 maladies a été analysée par une approche épigénomique à l'échelle du génome. L'équipe de recherche a examiné la méthylation de l'ADN à 752 722 loci CpG dans des échantillons de sang total de 18 413 participants. Ils ont intégré ces données de méthylation de l'ADN avec les informations sur les maladies auto-déclarées de l'étude de base pour réaliser une étude d'association à l'échelle du génome épigénétique (EWAS) sur ces 14 états pathologiques courants.

Études d'association à l'échelle du génome épigénétique sur 14 états pathologiques prévalents dans Generation Scotland. (Hillary et al., 2023)

Initialement, en utilisant un modèle de base, les chercheurs ont identifié 1 340 associations significatives entre la méthylation des CpG dans le sang et 10 maladies. Remarquablement, plus de 90 % de ces associations étaient liées au diabète de type 2, à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) et à la douleur chronique.

Pour tenir compte des facteurs de confusion potentiels, l'équipe de recherche a ensuite complètement ajusté le modèle en considérant les effets de cinq facteurs de risque liés au mode de vie et des données démographiques : consommation d'alcool, indice de masse corporelle, niveau de pauvreté, tabagisme et années d'éducation. Dans le modèle entièrement ajusté, ils ont trouvé 78 associations avec 8 états pathologiques, dont 69 associations se chevauchaient avec celles trouvées dans le modèle de base. Ces 69 associations étaient réparties sur 4 états pathologiques : maladie rénale chronique, maladie cardiaque ischémique, cancer du sein et diabète de type 2.

De manière particulièrement intéressante, l'analyse a révélé que les participants ayant des antécédents de cancer du sein auto-déclarés présentaient une hypométhylation de cg06072257 et cg06123699, qui se trouvent près de UBIAD1 et TPRG1 sur les chromosomes 1 et 3, respectivement. De plus, les méthylations CpG annotées comme ABCG1, DHCR24 et MYLIP étaient plus fréquentes chez les individus atteints de maladie cardiaque ischémique et de diabète de type 2.

Exploration de 19 épidémies de maladies par analyse épigénomique

En utilisant le lien des dossiers de santé électroniques et un suivi à long terme, un groupe de chercheurs a étudié 19 états pathologiques émergents. Ils ont réalisé une étude d'association à l'échelle du génome épigénétique (EWAS) pour déterminer si les sites de méthylation CpG identifiés lors de l'étude de base pouvaient être liés à l'apparition future de ces 19 maladies.

Études d'association à l'échelle du génome épigénétique sur 19 états pathologiques incident dans Generation Scotland. (Hillary et al., 2023)

Dans le modèle initial, l'équipe a découvert 14 237 associations entre la méthylation des CpG et l'incidence de 11 états pathologiques. Notamment, 79,4 % de ces associations étaient liées à la MPOC, tandis que 18,7 % étaient liées au diabète de type 2.

En appliquant un modèle entièrement ajusté, les chercheurs ont identifié 79 associations uniques à travers 5 états pathologiques. Étonnamment, seules 64 associations sont restées cohérentes entre les modèles de base et entièrement ajustés, impliquant spécifiquement la MPOC et le diabète de type 2.

Parmi les gènes annotés par CpG associés à la MPOC figuraient ALPG, C11orf91, CPOX, GPR15, HLA-DRB5 et PRSS23. D'autre part, les gènes annotés par CpG liés au diabète de type 2 comprenaient ABCA1, ABCG1, CPT1A, SREBF1, SLC7A11, SLC7A5 et TXNIP.

Pour approfondir, l'équipe a examiné le modèle entièrement ajusté et testé l'influence de cinq facteurs de risque liés au mode de vie sur les associations mentionnées. Ils ont constaté que chaque covariable avait un effet atténuant différent sur les tailles d'effet, variant de 5,5 % pour l'indice de masse corporelle à 63,1 % pour le tabagisme. Ces effets variaient en fonction des profils de risque uniques des différents états pathologiques.

En s'appuyant sur l'un des plus grands ensembles de données de méthylation au monde, l'équipe de recherche a entrepris une série d'EWAS pour explorer la prévalence et l'incidence de plusieurs états pathologiques. Pour compléter leurs résultats, ils ont réalisé une revue complète de la littérature existante à grande échelle. Grâce à une comparaison minutieuse entre les résultats de cette étude et les données recueillies, l'équipe a dévoilé 58 associations auparavant inconnues avec la prévalence de trois états pathologiques : cancer du sein, maladie cardiaque ischémique et diabète de type 2. De plus, ils ont découvert 56 nouvelles connexions entre les sites de méthylation CpG et l'incidence de deux états pathologiques : la MPOC et le diabète de type 2, qui étaient indépendantes des facteurs de risque liés au mode de vie. Les implications de cette étude suggèrent que la méthylation de l'ADN sanguin pourrait servir de biomarqueur périphérique précieux pour plusieurs conditions pathologiques répandues, y compris le cancer du sein, les maladies cardiopulmonaires et le diabète de type 2.

Références :

1. Hillary, Robert F., et al. « Analyses épigénomiques basées sur le sang de 19 états pathologiques courants : une étude de cohorte liée, longitudinale et populationnelle de 18 413 individus écossais. » PLoS Medicine 20.7 (2023) : e1004247.