Signatures transcriptomiques à travers 40 maladies cérébrales humaines courantes

Les troubles cérébraux sont très divers et incluent couramment des troubles cérébrovasculaires, neurodégénératifs, liés au mouvement, des troubles psychiatriques, des troubles du développement et congénitaux, des troubles liés à l'usage de substances, des tumeurs cérébrales et une gamme d'autres troubles liés au cerveau. L'étiologie des troubles cérébraux et leur génétique sont complexes et largement étudiées, mais la classification phénotypique des troubles cérébraux reste un défi. À l'exception des troubles héréditaires causés par mutations de gènes uniquesLa plupart des troubles cérébraux se manifestent par des interactions complexes entre la génétique et l'environnement à travers l'interaction du cerveau. transcriptome et ses réseaux régulateurs. Par conséquent, l'analyse génétique des maladies cérébrales constitue un moyen important de comprendre les relations moléculaires.

Récemment, un article intitulé "Une comparaison des structures de transcriptome anatomique et cellulaire à travers 40 maladies cérébrales humaines" a été publié dans Plos BiologieL'équipe a analysé des données d'expression génique provenant de l'Allen Human Brain Atlas et a identifié cinq grands schémas transcriptionnels représentant des maladies associées aux tumeurs, neurodégénératives, psychiatriques et liées à l'abus de substances, ainsi que deux groupes mixtes de maladies affectant les ganglions de la base et l'hypothalamus à travers l'analyse de 40 maladies cérébrales humaines communes. De plus, la localisation par types cellulaires homologues entre les souris et les humains a révélé que la plupart des gènes de risque de maladie fonctionnent dans des types cellulaires communs tout en ayant une expression spécifique à l'espèce et en maintenant une classification phénotypique similaire au sein des espèces.

En conclusion, cette étude décrit les relations transcriptomiques structurelles et cellulaires des gènes de risque de maladie dans le cerveau adulte, fournissant une stratégie moléculaire pour la classification et la comparaison des maladies qui devrait offrir des perspectives importantes pour le développement de méthodes de recherche en pathophysiologie cérébrale.

Analyse neuroanatomique et transcriptomique des maladies cérébrales

L'étude a impliqué 104 structures dans le cortex cérébral, l'hippocampe, l'amygdale, les ganglions de la base, les corps épendymaires, le thalamus, le thalamus ventral, l'hypothalamus, le mésencéphale, le cervelet, le pont, les noyaux pontins, la moelle allongée, les ventricules et la matière blanche. En normalisant l'expression moyenne de 40 gènes associés à des maladies impliqués dans ces structures, l'équipe a obtenu des profils d'expression transcriptomique des maladies, et le regroupement transcriptomique du cerveau entier basé sur cela a identifié un total de cinq grands groupes anatomiques de maladies (ADG 1-ADG 5), y compris les maladies liées aux tumeurs (ADG 1), les maladies neurodégénératives (ADG 2), les troubles psychiatriques, d'abus de substances et de mouvements (ADG 3), associés à la fonction hypothalamique, sans troubles développementaux, psychiatriques ou liés aux tumeurs (ADG 4), et les troubles liés aux ganglions de la base (ADG 5).

Analyse du transcriptome des maladies cérébrales. (Zeighami et al., 2023)

Modèles d'expression typiques des maladies cérébrales

Les chercheurs ont décrit les schémas de co-expression et les principaux types cellulaires constitutifs des maladies cérébrales en cartographiant les gènes de la maladie sur des schémas d'expression typiques. Le module M1 présente une forte expression télencéphalique dans l'hippocampe, en particulier dans le gyrus denté, et les gènes représentatifs incluent GRIA2 et DLG3, avec des mutations dans GRIA2 associées à des troubles mentaux et neurodéveloppementaux. Le gène du transporteur de dopamine SLC6A3, un gène de risque candidat pour la dopamine ou d'autres toxines dans les neurones dopaminergiques, et la déshydrogénase d'aldéhyde-1 (ALDH1A1), dont les polymorphismes sont associés aux troubles liés à l'usage de l'alcool, se cartographient tous deux au module M12.

Modèles de transcription reproductibles dans les maladies cérébrales humaines. (Zeighami et al., 2023)

Comparaison des maladies cérébrales chez la souris et l'homme

En réalisant une analyse comparative des types cellulaires homologues dans le cerveau de la souris et de l'homme, l'équipe a examiné la conservation de l'architecture cellulaire basée sur la maladie entre les souris et les humains, et les résultats indiquent que l'architecture cellulaire est largement conservée entre les régions corticales et les espèces. De plus, en utilisant l'analyse d'enrichissement des types cellulaires pondérée par l'expression (EWCE) pour évaluer tous les gènes de la maladie simultanément, la distribution de l'expression des types cellulaires peut être déterminée et les caractéristiques des types cellulaires enrichis actifs dans la maladie peuvent être caractérisées. La corrélation des valeurs EWCE entre les souris et les humains reflète de larges motifs d'expression conservés avec des différences minimales dans la distribution globale de l'EWCE. Dans l'ensemble, la localisation homologue des types cellulaires de la souris et de l'homme a révélé que les gènes de risque de maladie chez la souris et l'homme fonctionnent dans des types cellulaires homologues avec une expression spécifique à chaque espèce distincte.

Expression des types cellulaires basés sur les maladies chez la souris et l'homme. (Zeighami et al., 2023)

Cette étude décrit les relations transcriptomiques structurelles et à l'échelle du cerveau des gènes de risque pour les maladies cérébrales courantes dans le cerveau adulte et propose une signature moléculaire à l'échelle du cerveau des maladies cérébrales courantes d'un point de vue structural neuroanatomique. Bien que l'étude ne permette pas actuellement d'identifier précisément les changements d'expression génique spécifiques aux maladies, elle offre néanmoins une nouvelle approche pour caractériser la base cellulaire de la maladie.

Référence:

1. Zeighami, Yashar, et al. "Une comparaison des structures de transcriptome anatomique et cellulaire à travers 40 maladies cérébrales humaines." Plos Biologie 21.4 (2023) : e3002058.