Variations de l'ADN mitochondrial : Acteurs clés dans le développement et la progression du cancer

Mutations au sein de le séquence d'ADN mitochondrial (ADNmt) sont fréquemment observés dans des types spécifiques de tumeurs. Il existe deux catégories discernables de variantes d'ADNmt associées au cancer : des mutations de novo agissant comme des "inducteurs" oncogéniques et des variantes fonctionnelles servant d'"adaptateurs", permettant aux cellules cancéreuses de prospérer dans des environnements divers. Ces variantes d'ADNmt proviennent de trois sources : des variations génétiques héréditaires qui se transmettent dans les familles, des mutations somatiques se produisant au sein de cellules individuelles, et des variantes liées à d'anciennes lignées d'ADNmt (haplogroupes) reconnues pour leur adaptabilité à des conditions organisationnelles ou géographiques changeantes.

Au-delà des variations dans la séquence de l'ADNmt, des altérations dans nombres de copies d'ADNmt et le transfert potentiel de séquences d'ADNmt vers le noyau cellulaire peut également contribuer au développement de certains cancers. L'importance fonctionnelle des variants d'ADNmt a été clairement démontrée dans les tumeurs cellulaires éosinophiles et le cancer de la prostate. De plus, des variants d'ADNmt ont été rapportés dans un éventail d'autres types de cancer.

Le rôle central du métabolisme mitochondrial dans le cancer est étayé par modifications dans les gènes mitochondriaux codé par l'ADN nucléaire, qui impacte la production d'espèces réactives de l'oxygène mitochondriales, l'état redox et les intermédiaires mitochondriaux—des substrats vitaux pour les enzymes modifiant la chromatine. Par conséquent, même des changements subtils dans le génotype mitochondrial peuvent avoir des effets profonds non seulement sur le noyau cellulaire mais aussi sur les processus de carcinogenèse et de progression du cancer.

Variation de l'ADN mitochondrial (ADNmt) et son impact sur le métabolisme

La source principale de l'énergie cellulaire est la mitochondrie, qui génère de l'adénosine triphosphate (ATP). Ce processus de production d'énergie repose sur la présence d'oxygène et d'une source de carbone oxydable, comme le glucose. Alors que le glucose subit un métabolisme pour produire de l'eau et du dioxyde de carbone, l'ATP est généré simultanément avec plusieurs intermédiaires à haute énergie. La production de ces intermédiaires est étroitement liée à l'état du génome mitochondrial. Les mutations oncogéniques au sein des gènes mitochondriaux peuvent perturber les enzymes du cycle de l'acide tricarboxylique, entraînant des modifications des niveaux de métabolites mitochondriaux.

Les variants de l'ADN mitochondrial peuvent jouer des rôles inductifs et adaptatifs dans l'oncogenèse. (Kopinski et al., 2021)

Cliniquement, il existe trois catégories principales de pertinents. variants de l'ADNmt.

• La première catégorie englobe les variantes héritées de manière maternelle qui proviennent de la lignée germinale féminine. Initialement, ces variantes apparaissent au sein d'une cellule dominée par de l'ADNmt normal, entraînant un cytoplasme mixte contenant à la fois de l'ADNmt variant et de référence, une condition appelée hétérozygotie.
• Une deuxième classe de variants mtDNA cliniquement significatifs apparaît dans les ovocytes pendant le développement ou au sein des tissus somatiques tout au long de la vie d'un individu. Ces mutations comprennent des substitutions de bases et des délétions, s'accumulant avec l'âge et pouvant contribuer au processus de vieillissement biologique. Les délétions peuvent entraîner une variété de symptômes, en fonction de leur distribution dans les tissus et du degré d'hétérogénéité. Des exemples incluent le syndrome de Pearson, le syndrome de Kearns-Sayre et la paralysie oculomotrice externe progressive chronique.
• Le troisième groupe de variantes mtDNA cliniquement pertinentes se compose de variantes anciennes qui ont émergé lors de la migration humaine, tant en Afrique qu'à travers le monde. En raison de leur origine ancienne, ces variantes sont devenues relativement uniformes au sein de populations spécifiques. À mesure que les gens migraient vers de nouveaux environnements géographiques, des variantes fonctionnelles avantageuses étaient naturellement sélectionnées, donnant naissance à des populations régionales distinctes caractérisées par des ensembles uniques de haplotypes d'ADNmt, connus sous le nom d'haplogroupes. Par exemple, lorsque les humains ont migré hors d'Afrique vers l'Eurasie et les Amériques, seules deux haplotypes mtDNA principaux ont quitté le continent africain. Les générations suivantes ont acquis des variantes supplémentaires alors qu'elles s'adaptaient à leur nouvel environnement.

Séquençage complet de l'ADNmt : Dévoiler les indices génétiques du cancer

À travers un examen minutieux de Séquençage de l'exome entier (WES) et Séquençage du génome entier (SGE) Des données dérivées de The Cancer Genome Atlas (TCGA), diverses équipes de recherche ont découvert des corrélations potentielles entre les variants de l'ADN mitochondrial (ADNmt) et le cancer. En essence, le critère principal utilisé pour établir la pertinence de ces variants d'ADNmt par rapport au cancer implique leur présence dans les échantillons tumoraux des patients par rapport à leurs tissus normaux adjacents, comme le révèle le séquençage de l'ADNmt. Cette approche a permis d'identifier un nombre substantiel de variants candidats d'ADNmt avec des liens potentiels au cancer.

Carte de l'ADNmt humain montrant des variantes représentatives. (Kopinski et al., 2021)

Cependant, il convient de noter que la pathogénicité de ces variantes d'ADNmt associées au cancer n'a pas été établie de manière concluante dans la majorité des études d'investigation approfondies et de nombreuses investigations spécifiques aux tumeurs, malgré les connaissances acquises grâce à séquençage de l'ADNmtCette absence de preuves confirmatoires est, en partie, attribuable à la relation complexe entre les variants de l'ADNmt et leurs implications biologiques, qui peuvent varier considérablement en fonction de facteurs tels que le type de tissu, le microenvironnement tumoral et le génotype de l'ADN nucléaire (ADNn).

Les critères d'évaluation de la pathogénicité de variants spécifiques de l'ADNmt englobent la nécessité d'observations indépendantes et répliquées de ces mutations dans l'environnement tumoral, ainsi que la démonstration de défauts biochimiques associés révélés par séquençage de l'ADNmtla transmission des effets biochimiques d'une cellule à une autre par le biais de l'ADN mitochondrial (mtDNA), et l'établissement de ces associations sans aucune influence de l'ADN nucléaire (nDNA) ou de facteurs spécifiques à une maladie.

À ce jour, les seules mutations de l'ADNmt dans le cancer qui ont fait l'objet d'un examen aussi rigoureux, y compris le séquençage de l'ADNmt, sont celles observées dans des cas de cancer de la prostate et de tumeurs éosinophiles.

Mutations de l'ADN mitochondrial associées aux tumeurs

De nombreuses études ont exploré la présence de variantes de l'ADN mitochondrial (ADNmt) dans des types spécifiques de tumeurs. Dans certains cas, la charge cumulative de variantes d'ADNmt acquises sert de biomarqueur potentiel pour la tumorigénicité. Par exemple, la détection des mutations de l'ADNmt Dans les cellules associées au cancer de la prostate, cela peut contribuer à un potentiel tumorigène accru. Les mutations de l'ADNmt liées au cancer de la prostate coexistent souvent avec des événements induits par les nucléosomes, soulignant le rôle crucial des mutations de l'ADNmt en tant que co-initiateurs dans le développement du cancer. De plus, des preuves émergentes suggèrent que les mutations de l'ADNmt peuvent agir comme des promoteurs tumoraux dans le carcinome cystique de la thyroïde, le cancer du sein, le cancer du pancréas, les malignités gynécologiques, les métastases d'adénocarcinome pulmonaire et la leucémie myéloïde aiguë. En revanche, le rôle des variants de l'ADNmt semble avoir une signification limitée dans le glioblastome.

Mutations génétiques mitochondriales et régulation de l'épigénome du cancer

La régulation de l'expression génique au sein du noyau cellulaire a été largement étudiée et est connue pour impliquer divers modifications épigénétiques de l'ADN et des histonesCes modifications sont étroitement liées aux métabolites produits par les mitochondries. L'acétylation des histones, par exemple, dépend de l'acétyl coenzyme A, une molécule dérivée du citrate. Ce processus d'acétylation peut être inversé par des sirtuines dépendantes du NAD. D'autre part, la méthylation des histones et de l'ADN dépend de la S-adénosylméthionine, qui peut être inversée par des enzymes utilisant l'α-kétoglutarate (α-KG) comme substrat. Fait intéressant, l'α-KG lui-même peut être inhibé par le succinate et le fumarate. De plus, un groupe significatif de protéines de remodelage de la chromatine fonctionne de manière dépendante de l'ATP.

Notamment, des mutations dans les gènes responsables de l'encodage de l'IDH1 et de l'IDH2, qui sont des enzymes catalysant la conversion de l'isocitrate en α-KG, ont été liées à divers cancers tels que les gliomes, les leucémies myéloïdes aiguës et plusieurs tumeurs solides. L'α-KG sert de cofacteur pour les dioxygénases dépendantes de l'α-KG, y compris la déméthylase des histones Jumonji C (JmjC) et la famille des dioxygénases Ten-Eleven Translocation (TET), qui jouent toutes deux des rôles essentiels dans les processus de déméthylation de l'ADN.

Biologie mitochondriale et métabolisme et leur relation avec l'épigénome. (Kopinski et al., 2021)

Altérations hétérogènes de l'ADNmt et épigénome tumoral

Ce concept reçoit un soutien substantiel grâce à une analyse comparative des motifs de méthylation de l'ADN nucléaire (nDNA) à travers différentes lignées cellulaires : les cellules d'ostéosarcome 143B, les cellules de cancer du sein MDA-MB-435 et les cellules épithéliales mammaires permanentes MCA 12A, avec et sans ADN mitochondrial (mtDNA) intact. La perte de mtDNA entraîne des changements discernables dans les profils de méthylation des îlots CpG. Fait remarquable, la réintroduction de mtDNA dans ces cellules restaure partiellement la méthylation des îlots CpG.

Soulignant davantage ce phénomène, un échantillon tumoral extrait d'un patient atteint de carcinome rénal a montré la présence de la mutation de l'allèle G m.3243A>G du tRNALeu(UUR) (MT-TL1) dans le tissu tumoral, avec une charge mutationnelle atteignant 89 %. En revanche, les reins du patient contenaient environ 50 % de mtDNA portant la mutation de l'allèle G m.3243A>G.

Référence :

1. Kopinski, Piotr K., et al. "Variation de l'ADN mitochondrial et cancer." Nature Reviews Cancer 21.7 (2021) : 431-445.