Une méthode d'édition de l'ADN montre des promesses pour traiter un modèle murin de progeria.

6 janvier 2021

Des chercheurs ont réussi à utiliser une technique d'édition de l'ADN pour prolonger la durée de vie de souris présentant la variation génétique associée à la progeria, une maladie génétique rare qui entraîne un vieillissement prématuré extrême chez les enfants et peut considérablement réduire leur espérance de vie. L'étude a été publiée dans la revue Nature, et était une collaboration entre le National Human Genome Research Institute (NHGRI), qui fait partie des National Institutes of Health ; le Broad Institute de Harvard et du MIT, à Boston ; et le Vanderbilt University Medical Center, à Nashville, Tennessee.

L'ADN est composé de quatre bases chimiques : A, C, G et T. La progeria, également connue sous le nom de syndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, est causée par une mutation dans le gène de la lamina nucléaire A (LMNA) où une base d'ADN C est changée en T. Ce changement augmente la production de la protéine toxique progerine, qui entraîne un processus de vieillissement rapide.

Environ 1 enfant sur 4 millions est diagnostiqué avec la progéria dans les deux premières années suivant sa naissance, et pratiquement tous ces enfants développent des problèmes de santé durant l'enfance et l'adolescence qui sont normalement associés au vieillissement, y compris des maladies cardiovasculaires (infarctus et AVC), une perte de cheveux, des problèmes squelettiques, une perte de graisse sous-cutanée et une peau durcie.

Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé une technique révolutionnaire d'édition de l'ADN appelée édition de base, qui substitue une seule lettre de l'ADN par une autre sans endommager l'ADN, afin d'étudier comment le changement de cette mutation pourrait affecter des symptômes semblables à la progéria chez les souris.

« Le fardeau de cette maladie dévastatrice sur les enfants touchés et leurs familles ne peut être sous-estimé », a déclaré Francis S. Collins, M.D., Ph.D., chercheur senior au sein de la branche de génomique médicale et de génétique métabolique de NHGRI, directeur des NIH et auteur correspondant de l'article. « Le fait qu'une seule mutation spécifique cause la maladie chez presque tous les enfants touchés nous a fait réaliser que nous pourrions avoir des outils pour corriger la cause profonde. Ces outils n'auraient pu être développés que grâce à des investissements à long terme dans la recherche fondamentale en génomique. »

L'étude suit une autre étape récente dans la recherche sur la progéria, puisque la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le premier traitement pour la progéria en novembre 2020, un médicament appelé lonafarnib. La thérapie médicamenteuse offre une certaine extension de la vie, mais ce n'est pas un remède. La méthode d'édition de l'ADN pourrait fournir une option de traitement supplémentaire et même plus spectaculaire à l'avenir.

David Liu, Ph.D., et son laboratoire au Broad Institute ont développé la méthode d'édition de base en 2016, financée en partie par le NHGRI.

« L'édition CRISPR, bien que révolutionnaire, ne peut pas encore apporter des modifications précises de l'ADN dans de nombreux types de cellules, » a déclaré le Dr Liu, auteur principal de l'article. « La technique d'édition de base que nous avons développée est comme une fonction de recherche et de remplacement dans un traitement de texte. Elle est extrêmement efficace pour convertir une paire de bases en une autre, ce qui, selon nous, serait puissant pour traiter une maladie comme la progéria. »

Pour tester l'efficacité de leur méthode d'édition de base, l'équipe a d'abord collaboré avec la Progeria Research Foundation pour obtenir des cellules de tissu conjonctif provenant de patients atteints de progeria. L'équipe a utilisé l'éditeur de base sur le gène LMNA dans les cellules des patients en laboratoire. Le traitement a corrigé la mutation dans 90 % des cellules.

"La Progeria Research Foundation était ravie de collaborer à cette étude fondamentale avec le groupe du Dr Collins au NIH et le groupe du Dr Liu au Broad Institute," a déclaré Leslie Gordon, M.D., Ph.D., co-auteur et directeur médical de la Progeria Research Foundation, qui a partiellement financé l'étude. "Les résultats de cette étude présentent une nouvelle voie passionnante pour l'investigation de nouveaux traitements et de la guérison pour les enfants atteints de progeria."

Suite à ce succès, les chercheurs ont testé la technique d'édition génique en administrant une seule injection intraveineuse du mélange d'édition de l'ADN à près d'une douzaine de souris porteuses de la mutation causant la progéria peu après leur naissance. L'éditeur de gènes a réussi à restaurer la séquence d'ADN normale du gène LMNA dans un pourcentage significatif de cellules dans divers organes, y compris le cœur et l'aorte.

De nombreux types de cellules de souris ont encore maintenu la séquence d'ADN corrigée six mois après le traitement. Dans l'aorte, les résultats étaient même meilleurs que prévu, car les cellules modifiées semblaient avoir remplacé celles portant la mutation de progeria et avaient disparu en raison d'une détérioration précoce. De manière spectaculaire, la durée de vie des souris traitées est passée de sept mois à presque 1,5 an. La durée de vie normale moyenne des souris utilisées dans l'étude est de deux ans.

« En tant que médecin-chercheur, il est incroyablement excitant de penser qu'une idée sur laquelle vous travaillez dans le laboratoire pourrait en fait avoir un bénéfice thérapeutique », a déclaré Jonathan D. Brown, M.D., professeur adjoint de médecine dans la Division de Médecine Cardiovasculaire au Vanderbilt University Medical Center. « En fin de compte, notre objectif sera d'essayer de développer cela pour les humains, mais il y a d'autres questions clés que nous devons d'abord aborder dans ces systèmes modèles. »

Le financement de l'étude a été soutenu en partie par le NHGRI, le Fonds commun des NIH, le National Institute of Allergy and Infectious Diseases, le National Institute of Biomedical Imaging and Engineering, le National Institute of General Medical Sciences, le National Heart, Lung and Blood Institute et le National Center for Advancing Translational Sciences.

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